[发明专利]制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年6月30日提交的印度临时申请No.1841/CHE/2010；和2010年7月19日提交的印度临时申请No.2043/CHE/2010的优先权益；它们通过引用整体并入本文。

发明领域

本公开涉及用于制备苯基环丙基胺衍生物的新方法，所述苯基环丙基胺衍生物是三唑并[4,5-d]嘧啶化合物制备中的有用中间体。本公开特别涉及新的、可商业化和工业上有利的制备基本上纯的替卡格雷（ticagrelor）中间体，反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺的方法。本公开还涉及反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺的新型酸加成盐，及其制备方法。所述中间体及其酸加成盐对以高收率和纯度制备替卡格雷，或其药学上可接受的盐是有用的。

背景技术

美国专利No.6,251,910和6,525,060公开了各种各样的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物，用于制备它们的方法，包括所述衍生物的药物组合物，及其使用方法。这些化合物起到P_2T(P2Y_ADP或P2T_AC)受体拮抗剂的作用，并且它们被指出在治疗中用作血小板激活、聚集和脱粒的抑制剂，血小板解聚的促进剂，和抗血栓形成剂。在它们之中，替卡格雷，[1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1,2-二醇起到腺苷摄取抑制剂，血小板聚集抑制剂，P2Y12嘌呤受体拮抗剂，和凝固抑制剂的作用。其被指出用于血栓形成、绞痛、缺血性心脏病和冠状动脉疾病的治疗。替卡格雷由以下结构式I表示：

替卡格雷是第一可逆结合口服腺苷二磷酸盐(ADP)的受体拮抗剂，并且在化学上区分于噻吩并吡啶化合物例如氯吡格雷。其选择性地抑制P2Y12，ADP的关键靶向受体。ADP受体阻断抑制血液中血小板的活动，减少复发的血栓形成事件。与在包括心肌梗塞（心脏病发作），中风，和患有急性冠状动脉综合征(ACS)的病人的心血管死亡的心血管(CV)事件的预防中广泛应用的氯吡格雷(Plavix)相比，该药物已经显示出统计学上显著的主要疗效。

在美国专利No.6,251,910；6,525,060；6,974,868；7,067,663；7,122,695和7,250,419；美国专利申请No.2007/0265282，2008/0132719和2008/0214812；欧洲专利No.EP0996621和EP1135391；以及PCT公开No.WO2008/018823和WO2010/030224中公开了用于制备药学活性的三唑并[4,5-d]嘧啶环戊烷化合物，优选替卡格雷，它们的旋光对映体和它们药学上可接受的盐的各种各样的方法。

在药学活性的三唑并[4,5-d]嘧啶环戊烷化合物的合成中，一种有用的中间体是式II的取代的苯基环丙基胺衍生物：

其中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢和卤素原子，其中所述卤素原子是F、Cl、Br或I；优选地，卤素原子是F。

在替卡格雷的制备中，式IIa的反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺是关键中间体：

根据美国专利No.6,251,910（下文中将其称为‘910专利），式II的取代的苯基环丙基胺衍生物通过方案1中所描述的方法制备：

方案1

‘910专利中公开的用于制备取代的苯基环丙基胺衍生物的方法涉及使用危险和爆炸性的物质例如氢化钠、重氮甲烷和叠氮化钠。该方法还涉及使用非常昂贵的手性磺内酰胺辅助剂。此外，获得的取代的苯基环丙基胺衍生物的收率为低至中等，并且该方法涉及柱色谱提纯。

对于大规模实施而言，涉及柱色谱提纯的方法通常是不期望的，由此使得该方法在工业上难以实施。昂贵试剂例如氢化钠、重氮甲烷和叠氮化钠的使用是不可取的，因为对于规模放大的实施而言操作很困难。

美国专利No.7,122,695（下文中将其称为‘695专利）公开了用于制备取代的苯基环丙基胺衍生物，特别是反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺及其扁桃酸盐的方法。方案2中描述了该合成：

方案2