[发明专利]咪唑并哒嗪化合物及其在癌症中的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年4月28日提交的美国临时申请61/328,785的权益。

技术领域

本发明大体上涉及用作CYP17抑制剂的咪唑并哒嗪化合物。本申请提供咪唑并哒嗪化合物、包含所述化合物的组合物以及它们的使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，所述药物组合物用于治疗与CYP17酶相关的病症，诸如癌症和其它增殖性疾病。

背景技术

前列腺癌是美国男性癌症相关死亡率的第二大主要原因。2007年共有218,890例与前列腺癌相关的新发病例，其中有27,000例死亡。众所周知，雄激素(诸如睾酮和二氢睾酮)在雄激素受体水平驱动前列腺和前列腺癌的增长。激素敏感的晚期前列腺癌的护理标准涉及外科阉割(castration)或用促黄体生成释放激素激动剂/拮抗剂进行化学阉割，以从循环中除去性腺生成的雄激素。然而，大约90%的雄激素在睾丸中生成，其余10%通过肾上腺作用生成。因此，阉割并不能缓解所有的雄激素的作用。另外，一旦患者发展为雄激素抵抗的前列腺癌，雄激素也会在肿瘤水平生成，这使得抗雄激素治疗更加困难。

细胞色素P450CYP17负责二氢表雄烯二酮(dihydroepiandrostenedione)和雄烯二酮的生物合成，上述物质是雄激素和雌激素的前体。因此人体内所有雄激素和雌激素的生成均由CYP17介导。阻断该酶将抑制性腺素、肾上腺素和肿瘤雄激素的生成，并且可以提供一种治疗前列腺癌和雌激素受体阳性的乳腺癌患者的新选择。

作为前列腺癌的靶点，CYP17的临床概念的证据已经通过抗真菌的酮康唑和甾体CYP17抑制剂阿比特龙完成，其已经进展到前列腺癌的III期临床试验。

仍然需要用作CYP17酶抑制剂的化合物。

申请人已经发现具有CYP17抑制剂活性的有效化合物。本申请提供这些用作药物的化合物，其具有所需要的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，而上述性质就这些化合物的药物性(drugability)而言是重要的。

发明内容

为满足上述需要，本发明提供咪唑并哒嗪化合物，其用作CYP17酶抑制剂，包括其盐和前药。

本发明也提供药物组合物，所述药物组合物包含药用载体和至少一个式(I)化合物或其盐或前药。

本发明也提供一种治疗与CYP17酶活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括给予哺乳动物患者式(I)化合物或其药用盐或前药。

本发明也提供用于制备式(I)化合物或其盐或前药的方法和中间体。

本发明也提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其用于治疗。

本发明也提供式(I)化合物或其药用盐或前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

式(I)化合物和包含所述化合物的组合物是CYP17酶抑制剂，并且可以用于治疗、预防或消除各种CYP17酶相关病症。包含这些化合物的药物组合物用于在不同治疗领域诸如癌症中治疗、预防疾病或障碍或减慢所述疾病或障碍进程。

随着公开的继续，将以展开的形式阐述本发明的这些和其它特征。

附图说明

本发明通过参考下述附图来示例说明。

图1示出了短尾猴体内的实施例7和睾酮的血浆药物动力学。化合物7以3mg/kg口服给药。(◆)实施例7(nM)；(■)用实施例7治疗的睾酮水平(ng/dL)；(□)仅用媒介物治疗的睾酮水平。

具体实施方式

本发明的第一个方面提供式(I)化合物或其药用盐或前药：

其中：

R¹为H、F、Cl、C_1-4烷基或C_1-4氟烷基；

R²为H、卤素、-CN、C_1-4烷基、C_1-4氟烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4氟烷氧基或-NR^cR^c；

或R¹和R²可以组合形成取代有0、1或2个R^a的苯并稠合基团；