[发明专利]HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用新的中间体制备HMG-CoA还原酶抑制剂的方法。本发明还涉及新的中间体及其制备方法。

背景技术

已知HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠、匹伐他汀钙是用于降低LDL-胆固醇和甘油三酯水平的药物（例如，EP0521471、US5354772、EP0304063等）。瑞舒伐他汀钙的化学名称为E-7-[2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐。氟伐他汀钠的化学名称为(3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸钠盐。匹伐他汀钙的化学名称为(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟庚-6-烯酸1/2钙盐。它们分别具有以下式1a（瑞舒伐他汀钙）、式1b（氟伐他汀钠）和式1c（匹伐他汀钙）的化学结构。

例如，EP0521471公开了一种制备瑞舒伐他汀或其盐的方法。EP0521471描述的方法涉及通过维蒂希(Wittig)反应制备含酯键的化合物，并在还原条件下采用极低温制备含二羟基的中间体。并且该方法涉及通过水解含二羟基的中间体制备瑞舒伐他汀钠盐，将钠盐转化成其钙盐。在该方法中，含酯键的化合物和含二羟基的中间体均为液体形式，需要用硅胶柱色谱纯化以除去反应中产生杂质，使该方法不适于大规模工业化生产。因为用于制备含二羟基的中间体的还原反应应该在极低温度下进行且还需要用易爆和有毒性的二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠，所以很难将该方法应用于大规模工业化生产。

作为制备瑞舒伐他汀钙的改进方法，WO2000/049014公开了一种涉及经霍纳尔-埃蒙斯(Horner-Emmons)反应制备含叔丁酯键的化合物的方法；在酸性条件下脱保护所述保护基以获得含二醇的中间体；在碱性条件下水解中间体以获得瑞舒伐他汀钠盐；通过转化为瑞舒伐他汀甲基胺盐来纯化钠盐，随后过滤，转化为瑞舒伐他汀钙。并且，WO2008/044243公开了用具有烷基取代的胺基(amine moiety)的含酰胺键化合物代替含叔丁酯键的化合物，制备瑞舒伐他汀钙的方法。

同时，WO2005/042522公开了一种从含酯键化合物经含内酯环的中间体制备瑞舒伐他汀钙的方法。然而，根据WO2005/042522，为了从含酯键的化合物制备含内酯环的中间体，该方法需要（1）酸性条件下水解以脱保护羟基保护基，（2）碱性条件下（例如用氢氧化钠）进行再水解以水解酯键，以及（3）用严格的条件（即在105℃）在酸性条件下环化。因此，为了制备含内酯环的中间体，需要进行多个步骤，包括严格条件下的环化，使该方法不适于大规模工业化生产。

发明内容

技术问题

本发明提供一种用具有R₂-N-O-R₁基团(moiety)的含酰胺键的新化合物作为关键中间体，在温和条件下制备HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀钠和匹伐他汀钙的改进方法。

因此，本发明的目的是提供一种用新的关键中间体制备HMG-CoA还原酶抑制剂的改进方法。

本发明的另一目的是提供新的关键中间体及其制备方法。

本发明的又一目的是提供一种用于制备关键中间体的新中间体。

本发明的又一目的是提供由用于制备HMG-CoA还原酶抑制剂的新关键中间体得到的新中间体。

技术方案

本发明的一个方面提供一种制备式1化合物的方法，其包括将式4的化合物转化为式1的化合物：

其中，

M为碱金属或碱土金属，

R₁和R₂独立地为C₁-C₅烷基或芳基，

P₁和P₂独立地为醇保护基；或P₁和P₂相互环化以形成以下1,3-二醇保护基中的任意一种；

其中R₉和R₁₀独立地为C₁-C₁₀烷基，或R₉和R₁₀相互环化以形成戊烷环、己烷环或庚烷环；Z为氧或硫；Ph为苯基，

Het为