[发明专利]作为消炎、免疫调节和抗增殖剂的新型化合物的钙盐

说明书

技术领域

本发明涉及可用作消炎、免疫调节和抗增殖剂的新型化合物的钙盐。特别地，本发明涉及抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的新型化合物的钙盐、其制造方法、含有所述钙盐的药物组合物，并且涉及它们治疗和预防疾病的用途，尤其是它们在用于其中对于抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）具有优势的疾病中的用途。

背景技术

类风湿性关节炎（RA），尤其是在老年人中是一种非常常见的疾病。利用普通药物如非甾体类消炎药对其进行治疗不太令人满意。从人口日趋老龄化考虑，尤其是在发达的西方国家或在日本，迫切需要开发用于治疗RA的新型药物。

WO2003/006425描述了某些特定的化合物，据报道，其可用于治疗和预防疾病，其中在抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）方面具有优势。然而，未公开根据该发明的特定盐类。

WO99/38846和EP0646578公开了据报道可用于治疗RA的化合物。

近来，利用新作用机制抵抗类风湿性关节炎的药物来氟米特（leflunomide）已经由Aventis公司在商品名ARAVA下投放市场[EP780128、WO97/34600]。来氟米特具有免疫调节和消炎的性能[EP217206、DE2524929]。所述作用机制是以抑制嘧啶生物合成酶二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）为基础的。

De Julian-Ortiz （J.Med.Chem.1999，42，3308-3314）描述了具有环戊烯酸部分的一些潜在抗疱疹化合物。

DE3346814Al描述了用于治疗、预防和减轻与大脑功能障碍相关的疾病和由此造成的症状的一些碳酸酰胺衍生物。

在身体内，DHODH催化合成细胞生长所需要的嘧啶。抑制DHODH，就抑制了（病态）快速增殖细胞的生长，而以正常速度生长的细胞可从正常的代谢循环中得到其所需要的嘧啶碱。用于免疫反应的最重要类型的细胞淋巴细胞专门使用嘧啶的合成以用于其生长并且对于抑制DHODH反应特别敏感。抑制淋巴细胞生长的物质是治疗自身免疫病的重要药物。

DHODH抑制剂来氟米特（ARAVA）是治疗类风湿性关节炎的这类化合物（来氟米特）的第一药物。WO99/45926是公开用作DHODH抑制剂的化合物的另外的文献。

JP-A-50-121428公开了作为除草剂的N-取代的环戊烯-1,2-二羧酸单酰胺及其合成。例如，通过使1-环戊烯-1,2-二羧酸酐与4-氯苯胺反应制造N-(4-氯苯基)-1-环戊烯-1,2-二羧酸单酰胺。

在Journal ofMed.Chemistry，1999，第42卷，第3308-3314页中，描述了新型潜在抗疱疹化合物的虚拟组合合成和计算机筛选。在3313页上的表3中，对于2-(2,3-二氟苯基氨基甲酰)-l-环戊烯-l-羧酸、2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰)-l-环戊烯-l-羧酸和2-(2,3,4-三氟苯基-氨基甲酰)-1-环戊烯-1-羧酸，提供了关于IC₅₀和细胞毒性的实验结果。

DE3346814和US4661630公开了羧酸酰胺。这些化合物可用于与大脑功能障碍相关的疾病，并且还具有抗溃疡、抗哮喘、消炎和降胆固醇的活性。

在EP0097056、JP55157547、DE2851379和DE2921002中，描述了四氢邻氨甲酰苯甲酸衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供备选的有效药剂，特别是其钙盐形式的药剂，所述药剂能够用于治疗需要抑制DHODH的疾病。

特别地，先前已经发现，在下文中显示的通式(I)的化合物例如2-(3-氟-3'-甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰)-环戊-1-烯羧酸（INN Vidofludimus），显示了好的消炎活性，并且已确定其可用于治疗自身免疫病如类风湿性关节炎或消炎肠道疾病的口服治疗。然而，在中性pH下上述化合物在含水介质中的溶解度小于1 mg/ml。

化合物的溶解度是药物发现中的重要特征，因为其充当配方开发的起点。此外，在口服给药之后，将药物从肠吸收入循环系统中至少部分取决于其溶解度。只有溶解的物质可被吸收，从而可预期，提高溶解度可导致在胃肠道中更好地摄取化合物，即导致更好的口服生物利用度并且因此提高药动学性质。期望提供具有提高的生物利用度的化合物，以便改进其作为口服用药物化合物的用途。