[发明专利]8-羟基-喹啉衍生物

说明书

本发明涉及新颖的喹啉衍生物、这些化合物的合成、含有这些化合物的药物组合物、这些药物组合物的制备，也涉及本发明的新颖的8-羟基-喹啉衍生物在治疗和预防不同疾病方面的用途，主要是与神经学和/或氧化性应激相关的那些疾病。

本发明公开了细胞保护剂和金属螯合形成剂及其医疗用途。而且，本发明的目的是治疗缺血、再灌注损伤、心血管疾病、神经变性疾病(包括阿尔茨海默病和亨廷顿病)和创伤。而且，本发明的目的是治疗抑郁及其它神经精神疾病，包括焦虑症。本发明的另一目的是治疗肝、肾或肺损伤。本发明的化合物可用作神经保护性和心脏保护性药物，并用于治疗神经精神疾病。

本专利说明书中提及的出版物和所引用的专利作为参考包含于说明书中。

各种病原学细胞损伤和细胞死亡是许多心血管、神经学和炎症疾病的主要特征。细胞损伤可作为细胞低氧或缺血、各种氧化剂或自由基的形成和/或不同生物调节剂(细胞因子、趋化因子、脂质调节剂)的过度生成的结果而出现。这些过程经常是相互依赖的；因此这些过程作为自身放大(“自杀性”)细胞内循环的一部分而出现，并形成许多人类疾病的决定性基础。虽然细胞死亡一般被描述为细胞凋亡或坏死，但这两种形式仅表示细胞损伤形式的范围的两端。参与上述细胞死亡过程的细胞间机理是复杂的，但经常激活称为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的细胞死亡效应器家族，并刺激线粒体功能障碍、活性氧的产生以及使线粒体组分释放到胞液中(综合性文献：Szabó，2005；Duprez等，2009；Degterevés Yuan，2008；Wang等，2009)。细胞死亡的路径包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活化。后一种酶在细胞核中表达(综合性文献：Jagtap and Szabó，2005)。

预防细胞损伤和细胞死亡的化合物一般称为“细胞保护性”化合物。可通过许多药理学和生物化学方法得到细胞保护。本文提到了它们的下述实例：氧化剂和自由基的清除剂、某些“死亡效应器路径”的抑制剂、细胞膜的稳定等。在缺血或几个相关疾病过程中，由组织释放的铁和铜阳离子以Haber-Weiss路径通过已知方式催化羟基自由基的形成从而引起细胞损伤。这些金属阳离子的失活或螯合物的形成可产生细胞保护作用。因此以给药形成铁载体(如去铁胺)的铁螯合物的形式进行试验，以减缓铁和铜阳离子的催化效率(Lewen等，2000；Britton等，2002)。

已知的是，谷氨酸盐与锌阳离子一起由神经系统细胞的突触体利用谷氨酸盐作为化学信使进行释放。通常，在神经联会处释放的锌很快再次在突触体中建立。由于缺血、持久攻击和大脑损伤，由突触体释放的锌在环绕神经元的细胞外液体中蓄积。当过量的锌进入细胞体，锌可通过细胞凋亡和坏死引起细胞死亡。通过该机理形成的锌螯合物可形成神经性保护并影响不同神经精神性疾病的结果(Regland等，2001；Koh等，1996)。

因此，锌螯合剂也可用于治疗阿尔茨海默病，所述治疗通过结合出现在斑块中的锌，因而削弱了斑块的结构(Frederickson等，2005；等，2007)。锌螯合剂也可用于治疗亨廷顿病(Nguyen等，2005)。

根据细胞保护的另一方式，诱导了调节保护效应的细胞内路径。该方法的原型是所谓的“缺血预适应”，其中使细胞或器官短时间缺血以诱导细胞保护基因(如抗氧化酶、热休克蛋白及其他的基因)的过调节。酶(HO-1)的血红素氧化酶表达已经在几个试验体系中证实了细胞保护作用(如Li等，2007；Idris等，2008)。

涉及细胞保护方法的先前的专利申请与下述相关：不同细胞凋亡路径或效应器的抑制剂(如US6,949,516；US6,737,511；US6,544,972；US6,521,617；US6,495,522；US7,604,989；US7,601,846；US7,533,852)；在细胞损伤期间维持线粒体功能(如US6,552,076；US6,511,966；US7,550,439；US7,528;174)；PARP酶催化活性的直接抑制(如US6,476,048；US6,531,464；US7,601,719；US7,595,406；US7,550,603；US7,449,464；US7,217,709；US6,956,053；US6,534,651)；细胞保护基因(包括血红素氧化酶)的过调节(如US7,524,819；US7,364,757)。

用于内质网应激抑制的化合物已经公开于美国专利申请公开号2008/293699中。