[发明专利]使用来那度胺和阿扎胞苷的组合疗法治疗骨髓增生异常综合症的方法

说明书

1.相关申请的交叉引用

本申请是2007年11月12日提交的美国专利申请No.11/985,032的部分继续案，其为2007年1月16日提交的美国专利申请No.11/654,550（现在公布为美国专利No.7,393,863）的继续案，美国专利申请No.11/654,550为2003年4月11日提交的美国专利申请No.10/411,649(现在公布为美国专利No.7,189,740)的继续案，美国专利申请No.10/411,649要求2002年10月15日提交的美国临时专利申请No.60/418,468的权益，将每篇的全部内容都并入本文作为参考。

2.发明领域

本文提供采用免疫调节化合物与胞苷类似物的组合治疗骨髓增生异常综合症(“MDS”)的方法，所述免疫调节化合物包括但不限于3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，其也称为来那度胺(lenalidomide)或所述胞苷类似物包括但不限于5-氮胞苷(5-azacytidine)。还包括用于提高患有MDS的某些类型患者的整体存活率的方法。本发明还涵盖药物组合物、服药方案，和免疫调节化合物和5-氮胞苷与移植疗法和/或用于骨髓增生异常综合症的其它标准疗法联合的用途。

3.背景技术

3.1MDS的病理学

骨髓增生异常综合症(MDS)指各种类型的造血干细胞疾病。MDS的特征是细胞髓的形态学和成熟受到损害(骨髓细胞生成障碍(dysmyelopoiesis))、外周血血细胞减少和具有发展为急性白血病的可变危险，这是由血细胞生成失效引起。The Merck Manual953(17^thed.1999)以及List等人，1990,J.Clin.Oncol.8:1424。

初期造血干细胞损伤可由下述原因引起，比如但不限于细胞毒性化学治疗、辐射、病毒、接触化学品和遗传因素。克隆突变在骨髓中占主导，抑制健康干细胞。在MDS早期，血细胞减少的主要原因是程序性细胞死亡(细胞凋亡)增加。当疾病发展并转为白血病时，基因突变很少发生，并且白血病细胞的增殖较健康骨髓占压倒性多数。疾病病程不同，一些情况下表现为无痛感疾病，另一些情况下表现剧烈，经历很短时间的临床病程而转为急性形式的白血病。

美国每年约15,000人被诊断为MDS，并且约60,000患该疾病患者存活着。在1976年，MDS首次被认为是不同的疾病，估计每年有1500新增病例。当时，母细胞在百分之五以下的患者才被认为患有该疾病。根据1999年的统计，估计每年新增病例13,000例，其中约1000例发生于儿童，超过慢性淋巴细胞性白血病而成为西方最常见的白血病类型。感觉到发病率提高，可能是由于认识和诊断标准得到改善。该疾病在全世界都有发现。

法国-美国-英国(FAB)合作组织，作为国际血液学家组织，将MDS疾病分成5个亚型，将其与急性髓细胞样白血病加以区分。The Merck Manual954(17^th ed.1999);Bennett J.M.等人，Ann.Intern.Med.1985Oct.,103(4):620-5；和Besa E.C.,Med.Clin.North Am.1992May,76(3):599-617。在所有的亚型中都发现有患者骨髓细胞中基础的三谱系发育不良变化。

有两个亚型的难治性贫血，特征在于骨髓中成髓细胞占百分之五或更少：(1)难治性贫血(RA)；和(2)具有环形铁粒幼细胞的难治性贫血(RARS)，形态学定义为异常环形铁粒幼细胞占红细胞样细胞的15％，反映出铁异常积聚于线粒体中。两者都具有延长的临床过程和发展为急性白血病的低发病率。Besa E.C.,Med.Clin.North Am.1992May,76(3):599-617。