[发明专利]造影剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明一般涉及用作诊断技术中的造影剂的5-[(2-羟基酰基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺（benzendicarboxamidic）衍生物的制备方法。

背景技术

造影剂(Contrast agent)或对比剂(contrast media)是可以改变其中在医学成像中分析区域的方式的物质。特别地，它们能够改变器官、损伤或任意其他周围结构的反差，使得这种细节可见，否则它们难以检测或鉴别。

造影剂最初用于放射学或核磁共振诊断领域。根据应用领域的不同，这些衍生物呈现了结构特征，例如，就用作X-射线分析的造影剂的分子而言，存在一种或多种具有高原子数的原子(例如碘或钡)。

碘帕醇(N,N'-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2S)(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺)和碘美普尔(N,N'-双(2,3-二-羟基丙基)-5-[(羟基乙酰基)甲基氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺)，其结构式如下所示，它们是大量三碘化诊断试剂中的两种，可商购并且广泛应用于该目的：

在制备用于放射学应用的三碘化芳族衍生物的领域中所已知的各种合成方法中，一些所述的方法包括使适合的三碘苯基醚前体重排，得到期望的产物，其中贯穿相应的醚基的结构重排得到新的酰胺官能团(这种重排称作斯迈尔斯重排，参见作为一般性的参考文献：S.Smiles等人J.Chem.Soc1931,3264)。

特别地，在这方面，WO97/05097描述了通过以给定的醚中间体为原料(这一后者以其盐形式通过前体的SN₂反应得到)与(R)-2-丙酰胺衍生物在不同的有机溶剂中根据如下方案进行斯迈尔斯重排制备碘帕醇：

所述重排在碱性醇混合物（所述碱性醇混合物典型地由甲醇在KOH的存在下组成）中回流2小时进行，由此得到碘帕醇，其中两步的总收率为56%。另外，以WO97/05097为典型的是(R)-2-丙酰胺衍生物，其中在第一个缩合步骤中涉及的离去基团Z一般选自如下的离去基团：甲苯磺酸酯(TsO)、甲磺酸酯(MsO)和氯。

Anelli等人(Tetrahedron,Vol.53,No.34,1997,pp11919-11928)描述5-[(2-羟基酰基)氨基]-2,3,6,-三碘-1,3-苯二羧酰胺衍生物、也包括碘美普尔和碘帕醇的制备方法，通过使适合的醚前体进行斯迈尔斯重排来进行。特别地，描述了两种方法(方法A和B)，包括分别在水或有机溶剂例如DMF的存在下使用碱。然而，两种方法都导致共同形成不同量的副产物，这是因为原料底物环化和/或水解的竞争剂反应（competitor reaction）所致。另外，水性溶剂在制备碘帕醇中的应用导致收率比在DMF中进行相同反应的收率显著降低(方法A与方法B相比收率为17.9%相对于99%)。

最后值得注意的是，在欲以胃肠外作为造影剂的物质的情况中，最终的化学和光学纯度具有基础重要性，因为这是卫生当局特别要求的。

我们目前已经发现5-[(2-羟基酰基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺衍生物，例如碘帕醇和碘美普尔的新的制备方法，该方法通过使适合的三碘醚前体进行斯迈尔斯重排来进行，这种重排通过使所述前体的水溶液接触阴离子交换器固相（anion exchanger solid phase）来进行。本发明包括水性溶剂系统的方法能够有利地在更为良好的条件下进行反应，甚至从环境观点来看比现有技术更有利，甚至更有利地，该方法能够得到用作造影剂的终产物，例如应用于放射学中的造影剂，该造影剂具有高收率、高光学纯度且基本上无副产物。

发明内容

本发明涉及式(5)的5-[(2-羟基酰基)氨基]-2,4,6-三碘衍生物或其药学可接受的盐的制备方法：

其中：

R在每次出现时独立地选自：-COOR'和-CON(R')₂；

R'在每次出现时独立地是：氢或者直链或支链(C₁-C₄)烷基，其任选被一个或多个羟基原样（as such）取代或被其保护形式取代；且

X是氢或者直链或支链(C₁-C₄)烷基；

该方法通过使式(4)的化合物或其盐的斯迈尔斯重排来进行：

其中：

R、R'和X如上述所定义；