[发明专利]稳定的因子VIII变体无效
| 申请号： | 201180034829.8 | 申请日： | 2011-07-06 |
| 公开（公告）号： | CN102971006A | 公开（公告）日： | 2013-03-13 |
| 发明（设计）人： | H.奥斯特加尔德;M.克贾尔克;O.H.奥尔森;L.蒂姆;H.R.施滕尼克 | 申请（专利权）人： | 诺沃—诺迪斯克有限公司 |
| 主分类号： | A61K38/37 | 分类号： | A61K38/37;C07K14/755;A61K47/48 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 孔青;权陆军 |
| 地址： | 丹麦*** | 国省代码： | 丹麦;DK |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 稳定 因子 viii 变体 | ||
1.具有FVIII活性和增加的体外稳定性的重组FVIII变体，其中所述FVIII变体与半衰期延长部分缀合，且其中已将导致体外稳定性增加的氨基酸变化引入所述FVIII变体中。
2.权利要求1中任一项的重组FVIII变体，其中所述变体包含二硫键。
3.权利要求2的重组FVIII变体，其中所述二硫键与FVIII变体的两个结构域共价连接。
4.权利要求2的重组FVIII变体，其中所述二硫键将重链与轻链连接在一起。
5.权利要求1-4中任一项的重组FVIII变体，其中所述FVIII变体包含用疏水氨基酸残基进行的氨基酸取代，且其中所引入的疏水氨基酸残基提高疏水相互作用和FVIII变体的体外稳定性。
6.权利要求1-5中任一项的重组FVIII变体，其中所述变体包含呈带正电荷和带负电荷的氨基酸残基形式的氨基酸取代，且其中所引入的带电荷残基提高静电相互作用和FVIII变体的体外稳定性。
7.权利要求1-6中任一项的重组FVIII变体，其中所述变体是B结构域截短的变体。
8.权利要求7的重组FVIII变体，其中侧基与位于截短的B结构域中的O-聚糖连接，且其中所述侧基在所述FVIII变体激活时被去除。
9.权利要求7-8中任一项的重组FVIII变体，其中在所述FVIII中，其中B结构域的序列如SEQ ID NO 2所示。
10.权利要求1-9中任一项的重组FVIII变体，其中所述半衰期延长部分选自：亲水聚合物、抗体或其抗原结合片段、Fc结构域、多肽和脂肪酸或脂肪酸衍生物。
11.权利要求1-10中任一项的重组FVIII变体，其中所述变体包含SEQ ID NO 3的氨基酸序列。
12.权利要求1-11中任一项的重组FVIII变体，其中所述变体包含以下取代：S149C和E1969C。
13.权利要求1-11中任一项的重组FVIII变体，其中所述变体包含以下取代：D666C和S1788C。
14.药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项的FVIII变体。
15.权利要求1-13中任一项的FVIII变体或权利要求14的组合物用于治疗血友病的用途。
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