[发明专利]三糖衍生物以及它们作为佐剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的三糖衍生物和它们作为佐剂的用途，所述三糖衍生物含有取代的三糖核和任选的一个或多个阴离子基团，所述三糖核被脂肪酸酯基团完全取代，本发明还涉及一种用于制备这些三糖衍生物的方法、通过该方法得到的三糖以及佐剂在疫苗中的用途。

背景技术

抗体为身体的血液和其它体液中以及组织中所含的物质，所述抗体能够与抗原结合而使其变得无害。抗体构成身体的天然防御机理之一。它们是高度特异性的，并且它们能够灭活、结合或使抗原变得无害，所述抗原能够诱导抗体的形成。

因此，与免疫系统接触的抗原激活复杂的系列细胞间相互作用，以消除抗原和/或再次建立之前的平衡。

抗原的两个特性是它们的免疫原性和它们的抗原性，免疫原性为它们诱导体内免疫响应(包括形成特异性抗体)的能力，抗原性为它们被起源为抗原的抗体选择性识别的能力。

已知如何借助疫苗通过用特异性抗原进行给药特意地刺激免疫响应。该处理促使生物体中保留了免疫响应状态，从而使得在与抗原的随后的接触过程中，生物体能够产生更快速和更有效的响应。

然而，一些抗原仅具有微弱的免疫原性，并且它们诱导不充分的免疫响应以产生对生物体的有效保护。如果抗原与佐剂一起共同给药（co-administered），可以显著地改进该免疫原性。

佐剂为增强抗原的免疫响应的物质，但是本身不需要具有免疫原性。通过保留抗原在局部给药部位附近，佐剂可起作用，以产生促进免疫系统的细胞缓慢、持续地释放抗原的持久效应（depot effect）。佐剂也可引起免疫系统的细胞进行抗原贮存（antigen depot）和刺激这些细胞引发免疫响应。

多年以来，佐剂已用于改进对例如疫苗的宿主免疫响应。内在的佐剂（Intrinsic adjuvants）通常为用作疫苗的灭活的或减毒的细菌的组分。外在的佐剂（Extrinsic adjuvants）为通常与抗原非共价连接并且制备成能够增强宿主免疫响应的免疫调节剂。

氢氧化铝和磷酸铝(统称为明矾)在人和兽的疫苗中是常规使用的佐剂。充分验证了明矾在提高白喉和破伤风类毒素的抗体响应的效力，且最近，HBsAg疫苗使用明矾作为佐剂。

大量的外在的佐剂可激发对抗原的免疫响应。这包括与膜蛋白抗原络合的皂角苷(免疫刺激络合物)、含有矿物油的普卢兰尼克聚合物（pluronic polymers with mineral oil）、在矿物油中的灭活的分枝杆菌、弗氏完全佐剂、细菌产物例如胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)。

已研究了化学意义上的佐剂例如单磷酰基脂质A（monophosphoryl lipid A）、磷脂缀合物(参见Goodman-Snitkoff等人，J.Immunol.147:410-415(1991)使用脂蛋白体包封蛋白(参见Miller等人，J.Exp.Med.176:1739-1744(1992))。

还已评价合成的聚合物作为佐剂。这包括乳酸和乙二醇酸的均聚物和共聚物，它们已用于制备包封抗原的微球体(参见Eldridge等人，Mol.Immunol.28:287-294(1993))。

非离子嵌段共聚物为待评价的另一种合成的佐剂。已研究低分子量共聚物在基于油的乳液中的佐剂影响(参见Hunter等人，The Theory and Partical Application of Adjuvants(佐剂的理论和实际应用)(编辑Stewart-Tull，D.E.S.)John Wiley和Sons，NY.第51-94页(1995))和高分子量共聚物在含水制剂中的佐剂影响(Todd等人，Vaccin15:564-570(1997))。

理想佐剂的期望特性是缺少毒性和刺激长期持久的免疫响应的能力。在人类中最常用的佐剂之一为明矾。其它佐剂例如皂角苷、Quil A和油包水型佐剂、含有灭活的结节杆菌的弗氏(弗氏完全)佐剂或不含杆菌的弗氏(弗氏不完全)佐剂，由于它们的毒性作用而对人使用时是受限的；并且对动物的不良影响使人们更为担忧。

简单地说，已描述许多佐剂制剂，但是大多数从未接受用于常规疫苗，并且很少已被批准用于人类。这主要是由于它们的毒性。例如，在某些动物疫苗中用作佐剂的矿物油不容易降解并且在注射部位存留，从而引起不可接受的肉芽肿；并且，由于在注射部位贮存形成（depot formation），通常佐剂制剂(例如矿物化合物油乳液、脂质体和可生物降解的聚合物微球体)会引起局部反应。