[发明专利]醛糖还原酶抑制剂及其用途

说明书

本申请要求2010年7月16日提交的美国临时专利申请No.61/365,098的优先权权益，该美国临时专利申请的全部公开内容据此通过引用并入本文。

本文引用的所有专利、专利申请和出版物据此通过引用以其整体并入。这些出版物的公开内容以其整体据此通过引用并入本申请，以更充分地描述如其中的技术人员已知的截止到本文所描述的和要求的本发明的日期时的技术状态。

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发明领域

本发明涉及新的化合物和其药物组合物，以及用本发明的化合物和组合物来促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗心血管病症、治疗肾病症、治疗血管生成病症例如癌症、治疗组织损伤例如非心脏组织损伤、治疗正在逐渐形成的心肌梗塞和治疗各种其他病症例如由于糖尿病而产生的并发症的方法。其他病症可以包括但不限于，动脉粥样硬化、冠状动脉病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、皮肤感染、周围性血管疾病、中风等。

发明背景

糖尿病是最普通的慢性病症之一，其中高的血糖水平起因于缺乏胰岛素产生和/或胰岛素敏感性。具有高血糖的个体经由葡萄糖至山梨糖醇至果糖途径在胰岛素不敏感细胞例如晶状体、末梢神经和肾小球中代谢更多的葡萄糖。这导致细胞中的山梨糖醇过剩，其不易于扩散通过细胞膜。增加浓度的山梨糖醇触发水流入细胞中，造成肿胀和潜在的损伤。

醛糖还原酶，是存在于身体的许多部分中的酶，催化葡萄糖至山梨糖醇的还原，该还原是负责由葡萄糖形成果糖的山梨糖醇途径中的步骤之一。当葡萄糖浓度在组织不再是胰岛素敏感的糖尿病条件中上升时，醛糖还原酶活性增加。这些组织包括，例如，晶状体、末梢神经和肾小球。山梨糖醇不能够容易地扩散通过细胞膜且因此累积，造成渗透损伤，这又导致视网膜病变、神经病变和肾病变。因此，抑制醛糖还原酶可以防止山梨糖醇在糖尿病患者中的胰岛素不敏感细胞中累积，且提出了预防糖尿病患者中的巨血管和微血管并发症的新方法。此外，醛糖还原酶抑制剂例如唑泊司他可以帮助治疗或改善这样的效应，且已在糖尿病动物模型的角膜上皮的伤口愈合上显示出功效。

发明概述

在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物

其中，

R¹是H、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-羟烷基或(C₁-C₆)-氨烷基；

X¹是N或CR³；

X²是N或CR⁴；

X³是N或CR⁵；

X⁴是N或CR⁶；条件是X¹、X²、X³或X⁴中的两个或三个是N；

Y是键、C=O、C=S、C=NH或C=N(C₁-C₄)-烷基；

Z是

A¹是NR¹¹、O、S或CH₂；

A²是N或CH；

A³是NR¹¹、O或S；

R³至R¹⁰独立地是氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基、(C₁-C₄)-烷硫基、(C₁-C₄)-烷基亚磺酰基或(C₁-C₄)-烷基磺酰基；或R³至R⁶中的两个或R⁷至R¹⁰中的两个合在一起是(C₁-C₄)-亚烷基二氧基；且