[发明专利]高分子微球的制备方法及根据该方法制备的高分子微球

说明书

技术领域

本发明涉及高分子微球的制备方法及根据该方法制备的高分子微球，尤其涉及包括：混合水不溶性有机溶剂与分散溶剂的步骤；混合高分子化合物、药物及水不溶性有机溶剂制成分散相的步骤；把分散相混合于混合有水不溶性有机溶剂的分散溶剂而制备乳剂的步骤；以及在制备的乳剂中添加碱或酸而从乳剂中去除水不溶性有机溶剂的步骤的高分子微球的制备方法、根据该方法制备的高分子微球以及包含所述微球的药物传递用组合物。

背景技术

诸如输液剂、悬浊剂及乳剂的以往注射剂型在肌肉或皮下给药后很快被从体内清除，因而在治疗慢性疾病时，必须频繁注射给药。为解决这种问题而研发的微囊化(microencapsulation)，是指使药物封入由高分子化合物构成的微球(microsphere，在以下叙述中，微球包括超微球(nanosphere))剂型的制备工序，微球一般具有μm单位的大小，因而能够通过肌肉或皮下注射对人体或动物给药，可以制备成具有多种多样的药物释放速度，可以控制药物传递期间。因此，只需一次给药，便能够长时间保持有效的治疗药物浓度，能够使治疗所需的药物总给药量实现最小化，能够提高患者的药物治疗依从性，目前全世界屈指可数的制药公司对含药物高分子微球制备报以极大关注。

通过微囊化制备高分子微球时，聚乳酸-羟基乙酸共聚物

(poly-d,l-lactideco-glycolide,PLGA)被广泛用作高分子化合物。PLGA是在生物体内水解，转换成无毒性的乳酸(lactic acid)与羟基乙酸(glycolic acid)的生物体亲和性高分子化合物。因此，制药行业为开发使用PLGA的医药品剂型投入大量努力，作为以现在市销的PLGA制造的微球制品的示例，有利培酮注射剂(Risperdal Consta)、善宁(Sandostatin)LAR、纳曲酮缓释剂(Vivitrol)以及醋酸亮丙瑞林预充注射剂(Lupron Depot)等。这些制品对患者注射给药1次，把利培酮(risperidone)、醋酸奥曲肽(octreotide acetate)、纳曲酮(naltrexone)及醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)的释放从2周调节至4个月。

这种含药物高分子微球，通常根据使用诸如二氯甲烷及乙酸乙酯的有机溶剂的溶液蒸发法或溶剂萃取法制备。

首先，对溶液蒸发法进行简要说明(参照美国专利第6,471,996号、第5,985,309号及第5,271,945)，把药物分散或溶解于溶解有高分子化合物的有机溶剂相后，使得在诸如水的分散介质中乳化，制备水包油型(O/W,oil-in-water)乳剂后，使乳剂中的有机溶剂扩散到分散介质，通过空气/水介面，使有机溶剂蒸发，从而形成含药物高分子微球。此时，为促进有机溶剂向分散介质的扩散，利用减压、升温、使用过量水的有机溶剂萃取等工艺。这是因为，为溶解PLGA高分子化合物而一般使用的分散有机溶剂为二氯甲烷，该二氯甲烷能够良好地溶解具有多种分子量和丙交酯：乙交酯比的PLGA共聚体，水溶解度较低，为1.32重量%，与水混合不良，因而适合于制备水包油形态的乳剂。而且，由于39.8℃的较低沸点，从乳剂液珠扩散到水中的少量的二氯甲烷分子通过水与空气界面而良好地蒸发。这种过程持续反复后，二氯甲烷被从乳剂珠中去除，制成微球。最后，得益于较低的沸点，具有干燥去除微球中存在的残留二氯甲烷非常容易的优点。

如上所述，尽管二氯甲烷具有强挥发性，与水混合不良，具有远低于水的沸点等，是制备乳剂的最佳有机溶剂，但却具有如下严重问题：(a)是通过实验确认的致癌物质；(b)破坏大气的臭氧层，引起环境毒性，结果导致人体皮肤癌发病增加；(c)属于美国福利部下属的美国毒物和疾病登记署(Agency for Toxic Substances and Disease Registry)规定的最危险的38种毒性有害物质之一；(d)水溶解度低，约为1.32重量%，二氯甲烷使用总量中只有极少部分溶解于水并蒸发，因而如要完全去除乳剂珠中的二氯甲烷，需要相当长的时长。例如，在美国专利第6,884,435号中，为从乳剂中去除二氯甲烷而彻夜搅拌乳剂，为缩短微球制备时间，使反应器(reactor)的温度上升或导入减压条件(参照美国专利第3,691,090号、第3,891,570号、第6,270,700号及第6,572,894号)。