[发明专利]PEG化脂质体包封的糖肽抗生素的新制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年6月19日提交的美国临时专利申请序列号61/356,601的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及脂质体介导的药剂递送。

背景技术

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcusaureus，MRSA)是造成超过一半的医院获得性肺炎病例的细菌(1-3)。它也被称为多药耐药和耐苯唑西林金黄色葡萄球菌(oxacillin-resistant S.aureus，ORSA)。更特别地，MRSA对一大类称为β-内酰胺的抗生素(包括青霉素类，头孢菌素类和碳青霉烯类)有抗性。许多菌株还对氟喹诺酮有抗性。万古霉素仍是美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于治疗MRSA肺炎的仅有的两种抗微生物剂之一，但其临床失败率超过30％(4)。疗效不佳的原因包括缓慢、时间依赖性的杀菌活性；剂量不足；对肺组织和肺泡巨噬细胞的渗透弱(5-11)；以及敏感性降低(4，12，13)。金黄色葡萄球菌是细胞内和细胞外病原体(14，15)，其可以经受住吞噬细胞而存活并且可以逃避免疫系统(16，17)。

相比于标准制剂，脂质体包封的抗微生物剂可提供更强的药代动力学，药效学，以及更低的毒性(18，19)。感染组织中更高浓度抗微生物剂的积累可使活化的组织巨噬细胞对其的摄取增加(20，21)，从而可能提高治疗效果。基于此观点，已证明将聚乙二醇(PEG)分子与脂质体表面连接有效地将化学治疗药物吉西他滨递送至胰腺癌肿瘤细胞(Cosco D等，Cancer Chemotherapy and Pharmacology，64：(5)1009-1020(2009))。然而对于在治疗或预防细菌感染的制剂中使用被PEG化脂质体包封的抗微生物剂还未有描述。的确，万古霉素这样的强效抗生素通常是对抗耐受常用抗生素之细菌(如MRSA)的最后手段。但是，万古霉素的疗效由于对肺组织的渗透不佳而减弱。该问题在治疗MRSA肺感染时经常遇到。因此，本发明采用表面PEG化的脂质体包封，其相比于标准的万古霉素制剂，通过将更高浓度的万古霉素沉积至肺组织来更有效地实现针对性药物递送(“drug-to-bug”)。

发明概述

本发明涉及治疗个体的细菌感染(例如个体的多种组织或器官的细菌感染)的新方法。一般而言，所述治疗方法涉及对个体施用药物制剂，其包含脂质体包封的抗微生物剂，其中聚乙二醇(PEG)分子共价连接到脂质体的表面。因此，本发明涉及包封杀菌或抑菌的药物或药物组合的PEG化脂质体。

一般地，本发明的治疗方法针对革兰氏阳性菌。因此，本发明的PEG化脂质体可以例如包含杀菌或抑菌的抗微生物剂，它们针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、MRSA亚株以及一般地耐受β-内酰胺抗生素(例如青霉素类(双氯青霉素，乙氧萘青霉素，苯唑西林等)和头孢菌素类)的其他细菌。糖肽类抗生素尤其以在治疗上有效对抗MRSA而在本领域公知。因此，本发明的一些具体实施方案涉及PEG化脂质体包封的糖肽抗生素、糖肽抗生素的组合，或其衍生物。常被临床医生用于治疗MRSA感染的糖肽抗生素是万古霉素。因此，本发明的一个实施方案涉及PEG化脂质体包封的万古霉素或万古霉素衍生物。

本发明的另一个一般目的是提供可以逃避吞噬细胞(如巨噬细胞)的摄取的药物制剂。因此，本发明还涉及通过将抗微生物剂包封在PEG化脂质体中来将抗生素递送至感染组织或器官的新方法，其因至少部分地逃避细胞清除机制的能力而具有偷袭(stealth)特性。

表的简述

表1包含静脉内施用5-mg/kg剂量的标准、常规和PEG化脂质体万古霉素制剂后，血浆中万古霉素的主要药代动力学参数。

表2包含静脉内施用5mg/kg剂量的标准、常规和PEG化脂质体万古霉素制剂后，万古霉素在肝、肾、肺和脾的生物分布数据。

附图简述

图1.对小鼠静脉内施用5-mg/kg剂量的标准万古霉素溶液(SV)，常规脂质体万古霉素(CLV)和PEG化脂质体万古霉素(PLV)后，万古霉素的药代动力学。所有值都显示为平均值±标准差。