[发明专利]腹膜透析患者用口服药物组合物及其用法

说明书

技术领域

本发明涉及对慢性肾功能衰竭患者等接受腹膜透析的患者(腹膜透析患者)用于经口给药的药物组合物、及其使用方法。更优选地，涉及用于通过从对腹膜透析患者进行腹膜透析而造成的羰基应激中保护腹膜组织，来抑制或改善腹膜的功能异常或超滤衰竭的药物组合物、及其使用方法。

背景技术

肾功能衰竭时的腹膜透析具有简便且在一定程度上时间的约束少等优势，但已知，如果持续腹膜透析，则除水功能逐渐下降，产生腹膜的蛋白质的改性、硬化或腹膜融合。

腹膜透析中，使用患者本身的腹膜作为透析膜，因此注入到腹腔内的腹膜透析液基于其中所存在的羰基化合物(外源性羰基化合物)或从体内转移来的血液中所存在的羰基化合物(内源性羰基化合物)，在腹腔内及腹膜组织内形成羰基应激环境。因此，腹膜通常暴露于作为尿毒素的羰基化合物中，在长期持续进行腹膜透析疗法时，引起腹膜损伤所致的腹膜功能降低的情况不少。进而，如果损伤持续，则会导致腹膜功能异常，在最坏的情况下，引起重度腹膜炎，甚至造成死亡。

在慢性肾功能衰竭患者等长期腹膜透析患者中，逐渐引起以横跨腹膜的葡萄糖依赖性渗透压梯度消失的亢进以及超滤能力丧失为特征的腹膜功能降低。(非专利文献1、2)。如果出现这样的腹膜功能降低，则小分子溶质(尿素、肌酸酐、葡萄糖)在血液和透析液之间的交换功能面积(所谓的“有效腹膜面积(EPSA)”)增大(非专利文献3)。这种变化是由血管新生的促进、以及或许为腹膜血管的扩张造成的(非专利文献4)。

以往使用的腹膜透析液的大部分含有葡萄糖作为渗透压调节剂，因此可以认为上述现象的部分原因在于腹膜透析液中所含有的葡萄糖。葡萄糖对热不稳定，在将腹膜透析液制成产品的工序中进行灭菌时，一部分被降解，蓄积可容易修饰蛋白质的反应性非常高的羰基化合物作为降解产物。还认为，含有葡萄糖的腹膜透析液在灭菌后、在保存中也蓄积反应性羰基化合物作为降解产物。

通常，葡萄糖在中性至碱性侧容易进行降解，因而在通常的腹膜透析液中，考虑葡萄糖的稳定性，经常采用赋予偏于酸性侧(pH5～5.4)的pH的缓冲体系。但是，这样的酸性腹膜透析液有如下担忧：腹腔巨噬细胞的免疫防御功能的降低、细菌的进入引起的腹膜炎的发生、对腹膜中皮细胞的损伤等。这样，为了解决不利的问题，对于腹膜透析液，要求从根本上防止来自葡萄糖降解的羰基化合物的生成、或者除去羰基化合物。

为了解决这些问题，以往进行了很多研究。例如，开发了如下二室混合型透析液：将透析液袋分成二室，在二室间设置在使用时能够开通的隔板结构，一室装入有葡萄糖溶液，该葡萄糖溶液的pH设定为葡萄糖即使在灭菌时的加热中也不易降解的酸性pH(pH3.5～pH4.5)，另一室装入有pH6.5～pH7.7的电解质溶液，使用时开通隔板，混合葡萄糖溶液和电解质，以pH6.5～pH7.7的透析液使用(专利文献1)。

此外，对于配合有高浓度的葡萄糖的腹膜透析液，从葡萄糖降解产生的羰基化合物修饰蛋白质等对腹膜有害的观点考虑，开发出使用了降解物的生成更少的葡萄糖聚合物的腹膜透析液(专利文献2)。进而，从同样的观点考虑，作为渗透压调节剂，还提出了代替葡萄糖，使用环糊精的透析液(专利文献3)、使用二糖类的腹膜透析液(专利文献4)、使用氨基酸的腹膜透析液(非专利文献5)。此外，还公开了添加半胱氨酸而抑制葡萄糖的降解的腹膜透析液(专利文献5)。

作为再另一个方法，还开发了预先使消除腹膜透析液的制造过程中所产生的羰基化合物的药物包含在透析液中的方法。例如，提出了预先使氨基胍、吡哆胺、双胍化合物或SH化合物包含在腹膜透析液中，改善腹膜透析液中的羰基应激状态的腹膜透析液(专利文献6、7、8)。

这些技术均为以通过预先使吡哆胺或其他的羰基消除剂包含在腹膜透析液中从而事先消除腹膜透析液的制造过程中所生成的羰基化合物为目的的技术。即，这些技术是通过消除腹膜透析液中的羰基化合物而使其尽可能为少量，从而减轻对腹膜的影响来保护腹膜的技术。