[发明专利]含有喹啉酮衍生物、和硅油和/或硅油衍生物的悬浮液和块状组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有特定量的硅油和/或硅油衍生物、以及喹啉酮(carbostyryl)衍生物作为活性成分的悬浮液和块状组合物。

背景技术

药物组合物以多种形式使用。例如，当以悬浮液和块状组合物的形式使用时，药物组合物除了含有作为活性成分而被含有的药剂之外，还含有添加剂，例如消泡剂、赋形剂、悬浮剂、缓冲剂、膨胀剂、润滑剂、流化剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂、气味改善剂和等渗剂。添加消泡剂以抑制液体起泡，消泡剂通常用于制备包括悬浮液和块状组合物的形式的药物组合物(参见，例如，JP-A-2002-114674、WO/2005/032569和JP-A-2010-13364)。

用作药物组合物的硅油用于基质和消泡剂，并且因为其表面张力小、抑制起泡和非常低的毒性，硅油代表了用于药物组合物的特别有用的添加剂(参见例如，Iyakuhin Tenkabutsu Jiten 2007，International Pharmaceutical Excipients Council Japan，2007年7月25日，p.143，和JP-A-6-116170和JP-A-2003-81882)

在药物组合物中用作活性成分的阿立哌唑(aripiprazole)具有以下结构式(I)：

阿立哌唑已知为可用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药(美国专利No.5,006,528)。

此外，在药物组合物中用作活性成分的结构式(II)表示的化合物(7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮)

也已知为用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药(JP-A-2006-316052)。

发明内容

但是，已经发现，在含有已知为非典型抗精神病药的阿立哌唑或结构式(II)表示的化合物(下文称为化合物(II))作为活性成分的悬浮液或块状组合物中，

其它添加剂可能对其中含有的活性成分具有不利影响，并且诸如基质和消泡剂等添加剂中含有的硅油和硅油衍生物对于活性成分具有聚集作用。当发生聚集时，活性成分颗粒的接触区域无助于溶解颗粒，这趋向于降低溶解速率。当溶解速率改变时，血液浓度分布曲线不同于活性成分不聚集的情况，并且这对于药物组合物的疗效具有相当大的影响。因此，当以诸如悬浮液和块状组合物的形式使用时，阿立哌唑和化合物(II)造成不能足够地显示出它们的疗效的问题。

此外，当以注射形式使用时，活性成分的聚集导致堵塞，或者由于增加的粒径导致在注射位点的物理刺激增加。

本发明人等进行了深入研究以解决前述问题，结果发现当含有阿立哌唑或化合物(II)作为活性成分的悬浮液或块状组合物中含有的硅油和/或硅油衍生物的量被设定为特定的范围时，在不实施超声波处理等特别处理的情况下，也能抑制活性成分的聚集。本发明基于该发现通过进一步的研究而完成。

基于该发现的本发明包括下述内容。

项1.一种防止活性成分颗粒在悬浮液中聚集的方法；

所述悬浮液在分散介质中含有活性成分、和硅油和/或硅油衍生物；

所述活性成分是选自由阿立哌唑和结构式(II)表示的化合物构成的组中的至少一种：

所述活性成分是平均初级粒径为0.1μm以上且小于200μm的颗粒的形式；

所述方法包括下述步骤：以使得在悬浮液中含有相对于100重量份所述活性成分为0.001至0.2重量份的硅油和/或硅油衍生物的方式，将所述活性成分与硅油和/或硅油衍生物在分散介质中混合。

项2.如项1所述的防止活性成分颗粒在悬浮液中聚集的方法，其中，所述活性成分是阿立哌唑。

项3.如项1所述的防止活性成分颗粒在悬浮液中聚集的方法，其中，所述活性成分是结构式(II)表示的化合物

项4.一种悬浮液，所述悬浮液在分散介质中含有活性成分、和硅油和/或硅油衍生物；

所述活性成分是选自由阿立哌唑和结构式(II)表示的化合物构成的组中的至少一种：

所述活性成分是平均初级粒径为0.1μm以上且小于200μm的颗粒的形式；并且，在悬浮液中含有相对于100重量份所述活性成分为0.001至0.2重量份的硅油和/或硅油衍生物。

项5.如项4所述的悬浮液，其中，所述活性成分是阿立哌唑。

项6.如项4所述的悬浮液，其中，所述活性成分是结构式(II)表示的化合物：