[发明专利]靶向VEGFA的siRNA及用于体内治疗的方法无效
申请号: | 201180036639.X | 申请日: | 2011-07-26 |
公开(公告)号: | CN103068981A | 公开(公告)日: | 2013-04-24 |
发明(设计)人: | A·史密斯;A·雷诺兹;J·E·查特顿;章新愉 | 申请(专利权)人: | 爱尔康研究有限公司 |
主分类号: | C12N15/113 | 分类号: | C12N15/113;A61K31/7088 |
代理公司: | 永新专利商标代理有限公司 72002 | 代理人: | 王健 |
地址: | 美国德*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 靶向 vegfa sirna 用于 体内 治疗 方法 | ||
1.用于降低VEGFA体内表达的方法,包括给予对象siRNA,其中所述siRNA包含选自如下的序列:SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86和88。
2.权利要求1的方法,其中所述对象是哺乳动物。
3.权利要求2的方法,其中所述对象是人。
4.权利要求1的方法,其中所述siRNA由双链区组成,所述双链区长度为17-30碱基对并且是无突出端区、一个突出端区或者两个突出端区,其中每个突出端区有6个或更少的碱基。
5.权利要求1的方法,其中所述siRNA是具有长度为17-30碱基对的双链区的shRNA。
6.权利要求1的方法,其中所述siRNA包含:(a)有义链;及(b)反义链,其中每个所述有义链和所述反义链的长度为19-36个核苷酸,并且反义链包含选自SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86和88的序列。
7.权利要求6的方法,其中:
(a)在有义链内,位置1和2的核苷酸、所有C核苷酸和所有U核苷酸具有2’-O-甲基修饰,并且有义链的所有其它核苷酸具有2’OH基团;以及
(b)在反义链内,所有C核苷酸和所有U核苷酸具有2’氟修饰,并且反义链的所有其它核苷酸具有2’OH基团,以及在反义链位置1的核苷酸是5’磷酸化的。
8.权利要求7的方法,其中反义链的两个最3’端的碱基是UU。
9.权利要求8的方法,其中所述反义链长度是21个碱基。
10.权利要求9的方法,其中所述有义链的长度是19个碱基,并且所述反义链与有义链形成长度为19个碱基对的双链区。
11.权利要求6的方法,其中所述siRNA还包含与有义链的3’末端附着的胆固醇部分,并且所述胆固醇部分通过C5接头附着,以及其中所述双链区在有义链的位置6、13和19含有错配,其中所述位置是相对于有义链的5’末端限定的,并且所述有义链不含有5’突出端区。
12.权利要求7的方法,其中所述siRNA还包含与有义链的3’末端附着的胆固醇部分,并且所述胆固醇部分通过C5接头附着,以及其中所述双链区在有义链的位置6、13和19含有错配,其中所述位置是相对于有义链的5’末端限定的,并且所述有义链不含有5’突出端区。
13.权利要求12的方法,其中所述反义链长度为21个碱基。
14.权利要求13的方法,其中所述有义链的长度为19个碱基,并且所述反义链与有义链形成长度为19个碱基对的双链区。
15.权利要求14的方法,其中所述反义链包含SEQ ID NO:54。
16.权利要求15的方法,其中有义链内在位置6、13和19的所述错配的核苷酸是与反义链上相对的核苷酸相同的碱基。
17.药物组合物,其包含治疗有效量的siRNA,其中所述siRNA包含:
(a)反义链,其长度为19-36个碱基,并具有选自SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86和88的序列,
(b)有义链,其长度为19-36个碱基,其中所述反义链与有义链形成17-30个碱基对的双链区,并且双链区内至少75%是互补的。
18.权利要求17的药物组合物,其中在双链区内,在位置6、13或19中的一或多个位置存在错配,其中所述位置是相对于有义链的5’末端限定的。
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