[发明专利]三唑化合物的固体分散体

说明书

技术领域

本发明涉及含有3-甲氧基-1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑(以下也称“化合物A”)等三唑化合物的固体分散体。具体涉及含有化合物A(或者其他三唑化合物)和高分子担载体的、非晶体的、玻璃化转变温度40℃以上的固体分散体。此外，本发明涉及含有该固体分散体的药物组合物、该固体分散体的制造方法、和使用该药物组合物的人疾病的治疗方法。

背景技术

日本特表2004-521964号公报中记载了包括3-甲氧基-1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑(化合物A)在内的、具有环氧合酶抑制活性的三唑化合物。化合物A因其抑制活性而作为药物化合物是有用的，但另一方面，该化合物在各种溶剂中的溶解度低。此外，还可以参考国际公开第03/040110号、国际公开第09/123210号、美国专利第6927230号、美国专利申请公开第20080213383号、和美国专利申请公开第20110034504号(以上并入本说明书作为参考)。

为了改善溶解性和吸收性，从难溶性的药物化合物与水溶性高分子担载体出发，采用溶剂法、熔融法和混合粉碎法等，制备固体分散体。固体分散体一般是活性成分(化合物)以固体状态溶解或分散在水溶性高分子等非活性担载体(基质)中而成的。

例如，国际公开第92/181606号中记载了为了解决采用一轴型挤出机、溶剂法进行固体分散体的制造中的问题而采用二轴挤出机制造的固体分散体。国际公开第01/95941号记载了使用选自羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、和聚乙烯基吡咯烷酮中的任意2种水溶性高分子作为担载体的固体分散体。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：特表2004-521964号公报

专利文献2：国际公开第03/040110号

专利文献3：国际公开第09/123210号

专利文献4：美国专利第6927230号

专利文献5：美国专利申请公开第20080213383号

专利文献6：美国专利申请公开第20110034504号

专利文献7：国际公开第92/18106号

专利文献8：国际公开第01/95941号

发明内容

发明解决的问题

3-甲氧基-1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑(化合物A)虽然可用作药物化合物，但该化合物在各种溶剂中的溶解度低，其制剂化困难。其他三唑化合物(例如，但不限于，美国专利第6927230号所述的三唑化合物)中也同样有溶解度低的化合物，对用于此类化合物的改良的药物制剂存在需求。

对于难溶性的药物化合物，如上述，寻求通过制成固体分散体，改善其生物利用度等。但是，根据化合物的物理性质等，在现有的固体分散体的制造方法中，并不存在能够制备一定能够满足的化合物A的分散体的方法。

发明人发现：对于化合物A，在使用作为用于固体分散体的典型的高分子——羟基丙基甲基纤维素(以下也称“HPMC”)等采用熔融法制造固体分散体时，由于所得固体分散体在室温为橡胶状态，因而其粉碎非常困难(测得该固体分散体的玻璃化转变温度为约12℃)。

从适宜的溶解性的观点来看，希望在固体分散体的形态中，药物化合物以经时的稳定的非晶体状态存在。但是发现，在由化合物A与HPMC制造的固体分散体中，初期为非晶体状态的化合物A在保存中大量向晶体状态变化，非晶体的稳定性存在问题。此外，推测这样的问题是由于化合物A是水和有机溶剂等难溶性的，以及含化合物A的固体分散体的玻璃化转变温度低。

因此，本发明的目的在于提供：操作、稳定性良好的，含有化合物A或者其他同样难溶性的三唑化合物(例如，但不限于，美国专利第6927230号(本说明书通过引用并入该文献)所述的三唑化合物)的新的固体分散体。

解决问题的方法

本发明部分基于下述发现：通过使用选自聚乙烯基吡咯烷酮(以下也称“PVP”)和共聚维酮中的高分子等，能够得到易于制剂操作的化合物A的固体分散体；通过进一步与羟基丙基甲基纤维素组合使用，能够得到显示进一步的溶解性提高和过饱和的维持、在生物利用度方面也良好的固体分散体。

即，本发明提供：

[1]固体分散体，其含有式(I)：

[化学式1]

[式中，R¹表示卤素、氰基、N,N-二(低级)烷基氨基甲酰基、任选用卤素取代的苯基或者任选用杂环基取代的低级烷基、