[发明专利]包含磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂

说明书

发明领域

本发明涉及通过压力定量吸入器（pMDI）或喷雾器给药的药物制剂，其包含通式（I）的化合物。

本发明还涉及制备方法，并且涉及装满所述药物制剂的压力定量吸入器或用于喷雾器的单或多剂量小瓶。

发明背景

气道阻塞表征了多种严重的呼吸道疾病，包括哮喘和慢性梗阻性肺病（COPD）。导致气道阻塞的事件包括气道壁的水肿、增加的粘液产生和炎症。

用于治疗呼吸道疾病（如，哮喘和COPD）的药物目前是通过吸入给药的。吸入途径优于全身途径的优点之一在于在作用位点直接传送药物的可能性，避免任何全身性副作用，由此提供了更快速的临床应答和较高的治疗比率。

吸入的皮质类固醇是目前选择用于哮喘的维持疗法并且与支气管舒张剂β₂-激动剂一起用于急性症状缓解，它们形成目前用于疾病治疗的主流。目前COPD的控制很大程度上是症状性的，通过使用吸入的抗胆碱能药和吸入的β₂-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张疗法。然而，皮质类固醇没有与它们在哮喘中起到作用那样降低COPD中的炎症反应。

鉴于其用于治疗炎性呼吸道疾病（如，哮喘和COPD）的抗炎效果而正在研究的另一类治疗剂由磷酸二酯酶（PDE）的抑制剂来代表，特别是4型磷酸二酯酶（下文中称为PDE4）。

已经公开了作为PDE4抑制剂的各种化合物。然而，因为由于对中枢神经系统中的PDE4的作用以及由于对胃肠道壁细胞中的PDE4的作用引起的不良副作用，如恶心、胃酸分泌和呕吐，第一代的几种PDE4抑制剂（如，咯利普兰和吡拉米斯特）的有效性受到限制。

所述副作用的诱因已经得到了广泛研究。

已经发现了PDE4以表示不同构象的两种截然不同的形式存在，将其称为高亲和力咯利普兰结合位点或HPDE4（尤其是存在于中枢神经系统和壁细胞中）和低亲和力咯利普兰结合位点或LPDE4（Jacobitz，S等，Mol.Pharmacol，1996，50，891-899），其是在免疫和炎性细胞中发现的。尽管两种形式似乎都呈现出催化活性，但它们对抑制剂的敏感性不同。特别地，对LPDE4具有较高亲和力的化合物不太易于诱发如恶心、呕吐和提高的胃分泌这样的副作用。

靶向LPDE4的努力导致了对第二代PDE4抑制剂（如，西洛司特（cilomilast）和罗氟司特（roflumilast））的选择性的轻微改善。然而，即使这些化合物也没有提供针对LPDE4的良好选择性。

WO2009/018909中公开了具有选择性LPDE4抑制活性的化合物。

其他的高效PDE4抑制剂是共同未决申请n.PCT/EP2010/000676的目的，其中已经出人意料地发现了苯甲酸酯残基上磺胺取代基的存在显著提高了功效，并且(-)对映异构体比相应的(+)对映异构体和消旋体更有效。

因此，通过吸入、口服或鼻内给药时，这些化合物在呼吸道疾病（如，哮喘和COPD）的治疗中提供了显著的治疗益处。

本发明的目的在于提供一种基于氢氟烷烃（HFA）的压力定量吸入器（pMDI）气雾剂组合物，其包含作为PDE4抑制剂的通式（I）的化合物，作为活性成分。

本发明的目的还在于提供用于喷雾的无推进剂组合物，其包含待通过合适装置给药的作为PDE4抑制剂的通式（I）的化合物。

本发明的目的还在于获得用于以pMDI形式吸入PDE4的化学上和物理上稳定的气雾剂制剂，或用于喷雾的制剂。

发明概述

本发明涉及待通过压力定量吸入器（pMDI）给药的药物悬浮剂，其包含通式（I）的微粉化晶体化合物的颗粒和推进剂。

本发明还涉及制备方法和涉及装满所述药物制剂的压力定量吸入器。

本发明还提供了用于通过喷雾给药的液体无推进剂药物制剂，其包含溶解或悬浮于水中的通式（I）的化合物，任选存在一种或多种助溶剂。

发明详述

本发明涉及待通过压力定量吸入器（pMDI）或喷雾器给药的药物制剂，其包含作为(-)对映异构体的通式（I）的化合物，由以下通式（I）来表示

其中：

n是0或1；

R₁和R₂可以相同或不同，并且选自：

-直链或支链(C₁-C₆)烷基，任选被一个或多个卤素原子取代；