[发明专利]β-氨基丁酰基取代的化合物的新合成方法

说明书

发明领域

本发明涉及有机化学领域，更具体而言涉及β-氨基丁酰基取代的化合物，特别是具有γ-芳基(特别是芳基)基团和/或杂环结构部分的β-氨基丁酰基化合物。此类化合物是用作现代药物化学，尤其是抗糖尿病药物的关键结构骨架。

发明背景

β-氨基酸在活性药物成分(API)的制备中是有价值的。通常情况下，在有价值的API中的β-氨基酸部分是复杂的整体结构的一部分。当考虑到β-氨基丁酰基基团的β位的手性中心以及一般需要获得对映异构体纯的化合物时，通常更增加了复杂性。

包含β-氨基酸结构部分的特别有价值的API类是用作抗糖尿病药物的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。DPP-4抑制剂是口服抗糖尿病药物，其通过新的作用机制降低血液葡萄糖水平，其中DPP-4抑制剂(“列汀(gliptin)”)抑制刺激胰岛素分泌的胰高血糖素样肽(GLP)的失活。这些药物的优点在于它们在控制血糖值方面的较低的副作用(例如较少的低血糖、较少的体重增加)。其可以单独或与其它口服抗高血糖药(如二甲双胍或噻唑烷二酮类)组合用于治疗2型糖尿病。

该新的药理组中的第一个成员是西他列汀(Sitagliptin)(式1化合物)，其化学命名是(R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮，且其结构中包含β-氨基酸部分。

然而，将β-氨基酸结构包含于更复杂的分子中对于工业化生产留下了持久的挑战。

在合成西他列汀的文献中较好的反映出这一点。关于如何将β-氨基酸结构引入西他列汀的分子中，描述了几种方法。西他列汀分子的第一个合成方法使用了手性的不常见的二氢吡嗪手性促进剂(promoter)、重氮甲烷和银盐(WO03/004498)，这些在工业合成中是不易接受的试剂，见流程1。

流程1

更好的方法包括β-烯氨基酸衍生物的对映异构选择性的氢化，但其需要昂贵的稀有金属催化剂，例如铑(WO03/004498，Tetrahedron Asymmetry17，205(2006))或钌(WO09/064476)以及昂贵的配体，例如二茂铁基二膦配体-JOSIPHOS催化剂(WO04/085378、WO05/097733、WO06/081151，J.Am.Chem.Soc.，126，9918(2004))。

流程2

另一种选择是用较便宜的非手性催化剂氢化，但使用源自苯基甘氨酰胺的烯胺的手性衍生化-流程3(WO04/085661)。所获得e.e.值不足以用于药物用途。

流程3

而另一种选择是通过β-酮酸衍生物的选择性还原来产生手性中心。可以使用稀有金属催化剂(WO04/087650，Org.Prep.Res.&Dev.9，634-639(2005))或酶催化还原(WO09/045507)，但是所得到的手性羟基中间体经氮杂环丁酮中间体转化为最终的西他列汀前体是很困难的-流程4。

流程4

大多数描述的途径使用2，4，5-三氟苯基乙酸衍生物作为起始原料，其是从1-溴-2，4，5-三氟苯经有机金属中间体使用包含铜(US2004/068141)、镁(US2004/077901)和钴(CN1749232)的试剂制备。有机金属已经常规地应用于工业合成，但仍然希望避免使用，因为使用它们需要更昂贵的特定设备。

因此，在合成二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂例如西他列汀方面仍然需要β-氨基酸衍生物作为中间体的工业合成的简化方法。

发明简述

本发明的各方面、有利特点及优选的实施方案在以下各项中总结，其分别以单独或组合形式，用以解决本发明的此种目的或其它目的：

1.制备β-氨基酰胺化合物的方法，其包括：

(i)提供式(IIc)的2-硝基丙酸衍生物

其中Z是

(i-1)通过下式(III’)定义的取代基

其中Q是N、CH、C-CF₃或C-苯基，优选N，且R₁₀是H、C₁-C₄-烷基或氟代C₁-C₂-烷基，优选三氟甲基，

或者