[发明专利]σ配体在阿片类药物诱导的痛觉过敏中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及σ受体配体在预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）中的应用，其包括阿片类药物和σ受体配体相结合来治疗和/或预防OIH。

背景技术

阿片类药物和鸦片制剂为在临床实践中广泛使用的强效镇痛剂。鸦片制剂指的是从罂粟豆荚（罂粟；罂粟花）提取的生物碱以及它们的半合成配对物，该配对物与阿片类药物受体结合。被称为鸦片制剂的制剂主要为天然阿片类药物受体激动剂或者利用天然生物碱分子之一开始精炼加工。一旦产生化学变化，例如将吗啡转换为海洛因的过程，该药物就会被标记为半合成的鸦片制剂或者半合成的阿片类药物，上述术语可以相互替换地使用。半合成的鸦片制剂（或者半合成的阿片类药物）包括海洛因（二乙酰吗啡）、羟考酮、氢可酮、二氢可待因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、丁丙诺啡和埃托啡。相反地，阿片类药物为用于结合到阿片类药物受体的任何药物的总括术语。阿片类药物包括所有的鸦片制剂以及结合到阿片类药物受体的任意合成药物。合成的阿片类药物包括美沙酮、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡吩坦尼、曲马多、他喷他多和洛哌丁胺。

阿片类药物和鸦片制剂典型地通过它们相对于细胞和分化的组织受体的结合选择性来分类，该药物作为配体与所述受体特异的结合。有3种明确定义的或者“经典”类型的阿片类药物受体：mu（μ）、delta（δ）和kappa（κ）。最近，编译被称为ORL1（类阿片类药物受体）的“孤儿”受体的cDNA被确定，其与“经典”阿片类药物受体具有高度同源性。所有的阿片类药物受体均为G-蛋白偶联受体，并且具有相同的通用结构：一个细胞外N-末端区域、七个跨膜区域和一个细胞内C-末端尾部结构。还假定药理学证据支持每个受体的亚型和新的、较少地完好表征的阿片类药物受体的其它类型。众所周知的阿片类药物镇痛剂结合并选择性地激活阿片类药物μ受体；也就是说，它们用作μ阿片类药物受体的激动剂。然而，σ受体并不被认为是阿片类药物受体。

阿片类药物镇痛剂被推荐用于中等到严重的疼痛的处理，所述疼痛包括外科手术和外伤以后及在许多罹患癌症的病人中产生的疼痛。除了缓解疼痛，阿片类药物镇痛剂还产生多种常见的已知的副作用（例如镇静、呕吐、便秘、呼吸抑制、依赖性）。

除了前述的副作用，最近已经认识到阿片类药物镇痛剂还可能会激活疼痛前机制，其导致阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）现象[还被称为阿片类药物诱导的非正常疼痛敏感性]。OIH是阿片类药物疗法的公认并发症，其特征在于增强的疼痛敏感性。在某种程度上自相矛盾地，目的在于缓解疼痛的阿片类药物疗法可能会致使病人对于疼痛更加敏感，并且潜在地可能会加重他们已经存在的疼痛。事实上，当阿片类药物疗法失败时，OIH应当差别考虑。因此，阿片类药物镇痛剂效果的任何明显降低可能会是至少部分地取决于OIH的存在，而不是反应疾病状况的恶化和/或药物耐受性的增加。

如在本领域所公开的（Sandford,M.等;Pain Physician2009;12:679-684），通过基础科学证据（Mao,J.;Pain2002;100:213-217）和临床证据（Guignard,B.等;Anesthesiology2000;93:409-417和Angst,M.S.等;Anesthesiology2006;104:570-587）证明了OIH的存在。此外，讨论了OIH的神经生物学机制，其涉及中枢谷氨酰胺系统、脊髓强啡肽或下行易化。

OIH通过个体服用阿片类药物而被证实，其可以显现出对于伤害性刺激的增强的敏感性（痛觉过敏），甚至演化为对于先前的非伤害性刺激的疼痛反应（异常性疼痛）。加重的OIH疼痛可能会由一个或多个如下的原因所导致：不存在伤害性刺激的疼痛（自发痛），响应于短暂性刺激的持续增强的疼痛（持续疼痛或痛觉过度），降低的疼痛阈值（异常性疼痛），对于超过阈值的刺激的增强的反应性（痛觉过敏），未受伤组织的疼痛和痛觉过敏的传播（牵涉性疼痛和继发性痛觉过敏），以及非正常感知（例如感觉迟钝、感觉异常）。

OIH是通常与长期使用阿片类药物相关的现象，但是某些研究表明该作用也可能在仅使用单剂量阿片类药物之后发生（E.Celerier等,J.Neurosci.21,4074–4080(2001)）。由此，在短期和长期施用阿片类药物后均产生OIH。这样，OIH不大被认为是长期阿片类药物疗法的副作用。然而，由于使用阿片类药物用于慢性疼痛的病人数量的增加，OIH正在变得更为普遍（Trescot,A.M.等;Pain Physician2008;11:S12-S16）。