[发明专利]杂环抗病毒化合物

说明书

本发明提供了式I的非核苷化合物及其某些衍生物，它们可以抑制HCV RNA-依赖型RNA病毒聚合酶。这些化合物可用于治疗RNA-依赖型RNA病毒感染。它们尤其可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂，用作HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。

丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因(Boyer,N.等人,J.Hepatol.200032:98-112)。感染HCV的患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要原因。

HCV被归为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成员，它包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟疫病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的Hapaceiviruses(Rice,C.M.,“黄病毒科：病毒及其复制(Flaviviridae:The viruses and their replication)”,Fields Virology,编者：B.N.Fields,D.M.Knipe和P.M.Howley,Lippincott-Raven出版社,Philadelphia,Pa.,第30章,931-959,1996)。HCV是一种含有大约9.4kb的正义单链RNA基因组的包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放阅读框和短3’UTR组成。

HCV的基因分析已经鉴定了6种主要基因型，它们的超过30%的DNA序列是不同的。已经鉴别了30种以上的亚型。在美国，约70%的被感染个体为1a型和1b型感染。1b型在亚洲是最常见的亚型。(X.Forns和J.Bukh,Clinics in Liver Disease19993:693-716；J.Bukh等,Semin.Liv.Dis.199515:41-63)。遗憾的是，1型感染较2或3型基因型对治疗的抗性更强。(N.N.Zein,Clin.Microbiol.Rev.,200013:223-235)。

病毒结构蛋白包括核衣壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白E1和E2。HCV也能够编码两种蛋白酶，即由NS2-NS3区编码的锌依赖性金属蛋白酶和由NS3区编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特定区域裂解为成熟肽所必需的。非结构性蛋白5(NS5B)的羧基部分包含RNA依赖性RNA聚合酶。其余的非结构性蛋白(NS4A和NS4B)的功能以及NS5A(非结构性蛋白5的氨基-末端部分)的功能仍然是未知的。据信大多数由HCV RNA基因组编码的非结构性蛋白均与RNA复制有关。