[发明专利]包含丁丙诺啡的组合物

说明书

技术领域

本公开涉及用于对通过丁丙诺啡化合物而得以改善的病况进行治疗的丁丙诺啡缓释递送体系。所述缓释递送体系包括可流动组合物，所述可流动组合物含有丁丙诺啡、其代谢产物或其前药的悬浮液。

背景技术

丁丙诺啡(也称为(2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-9α-环丙基甲基-4,5-环氧-6,14-桥亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡烷-7-基]-3,3-二甲基丁-2-醇，以商品名SUBUTEX(TM)和SUBOXONE(TM)出售，用于缓解阿片样物质成瘾。

式(1)显示了丁丙诺啡的化学结构。

式(1)

丁丙诺啡最为常见的用途是治疗阿片样物质成瘾所产生的症状，并用于长期缓解疼痛。目前市售的阿片样物质成瘾产品是RB Pharma Inc出售的SUBUTEX(TM)和SUBOXONE(TM)。这些产品是片剂制剂，其目的是在最多为数小时的短时间内递送治疗水平的丁丙诺啡，而且通常为颊部含服或舌下含服。不过，患者需要定期补充该剂量，而且在具有阿片样物质依赖问题的患者中往往存在转用的问题。因此需要一种长期的、不可转用的方法来施用丁丙诺啡，该方法能够在长达30天的时期内向患者递送剂量恒定且有效的活性物，而且该方法不会使残留的活性物在患者的新陈代谢中发生不必要的积累。

在制药业中采用了多种缓释方法，例如，生物可降解的固体棒或不可降解的储囊等系统。然而，这些系统通常需要外科手术植入，而且，对于不可降解的递送系统来说，需要进行第二次外科手术来除去空的储囊。

一直以来都需要开发出能够提高丁丙诺啡的生物利用度的产品。特别是，需要开发出丁丙诺啡的如下缓释制剂：该制剂不会造成生物利用度低、释放动力学差、注射部位的毒性、注射体积较大以及不便利的较短释放时间等问题。

发明内容

本发明涉及一种能够持续约7天至约1个月递送丁丙诺啡、其代谢产物或其前药的丁丙诺啡缓释递送体系。所述丁丙诺啡缓释递送体系包含用于缓释丁丙诺啡、其代谢产物或其前药的可流动组合物。所述丁丙诺啡缓释递送体系提供了至少7天、至多30天的释放曲线，其特征在于极高的生物利用度和最低的永久性组织损伤风险，且通常没有肌肉坏死的风险。

令人惊讶的是，已经发现该缓释递送体系是利用包含丁丙诺啡的水悬浮液的组合物而得以实现的，其中，所述丁丙诺啡为颗粒形式。

因此，根据本发明的第一实施方式，提供一种组合物，所述组合物包含：

·5重量%～20重量%的丁丙诺啡水悬浮液；和

·聚乙二醇(PEG)聚合物，

其中：

·所述丁丙诺啡为颗粒形式，其平均粒径小于200μm；并且

·所述组合物不包含聚丙交酯或聚乙交酯聚合物或其混合物。

优选的是，上述组合物中的丁丙诺啡的平均粒径小于150μm，优选小于120μm，优选小于100μm，优选小于80μm，优选小于60μm，优选小于50μm，优选小于40μm。

尤其优选的是，上述组合物中的丁丙诺啡的平均粒径小于20μm，更优选小于10μm。

在一个实施方式中，上述组合物包含以游离碱(未质子化)形式存在的丁丙诺啡。

在另一个优选的实施方式中，上述组合物包含以质子化的盐的形式存在的丁丙诺啡。

在又一个优选的实施方式中，上述组合物还包含选自由聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和右旋糖酐组成的组的水溶性聚合物。

在另一个实施方式中，提供一种上述组合物，其中，所述水溶性聚合物是PEG，优选的是，其中，所述PEG的MW(分子量)为1000～10000。

在另一个实施方式中，提供上文所要求保护的任一种组合物，所述组合物还包含非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂选自由Tween20、Tween80、泊洛沙姆和磷脂组成的组，优选的是，其中，所述表面活性剂是Tween20和/或Tween80。

在另一个实施方式中，提供上文所要求保护的任一种组合物，所述组合物还包含：用来调节所述组合物的张性(tonicity)的药学上可接受的盐或糖，和/或优选选自由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲醇组成的组的防腐剂。

在本发明的第二实施方式中，提供一种治疗患者的方法，所述方法用于缓解阿片样物质依赖性或疼痛，所述方法包括胃肠外施用和血管外施用基本上如上文所述的本发明第一实施方式的组合物。