[发明专利]BTK抑制剂的苯磺酸盐

说明书

相关申请案的交叉参考

本发明主张2010年8月10日申请的美国临时申请案第61/372349号的优先权，其全文以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明提供一种盐形式和其组合物，其适用作蛋白质激酶的抑制剂。

背景技术

近年来，由于对与疾病相关的酶和其它生物分子的结构有了更充分的了解，因而对搜寻新颖治疗剂提供了极大的帮助。已成为广泛研究对象的一个重要酶类别是蛋白质激酶。

蛋白质激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的大家族。由于蛋白质激酶的结构和催化功能的保守，因此认为其是从共同祖先基因演化而来。几乎所有激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化域。激酶可根据其磷酸化的底物而归类于多个家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。

一般来说，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷到信号传导途径中所涉及的蛋白质受体的转移而介导细胞内信号传导。这些磷酸化过程充当可调节或调控目标蛋白质生物功能的分子开/关转换器。对多种细胞外刺激和其它刺激起反应，最终触发这些磷酸化过程。所述刺激的实例包括环境和化学应力信号(例如渗压冲击、热冲击、紫外辐射、细菌内毒素和H₂O₂)、细胞激素(例如白细胞介素-1(interleukin-1；IL-1)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα；TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(granulocyte macrophage-colony-stimulating factor；GM-CSF)和纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor；FGF))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调控相关的一种或一种以上细胞反应。

许多疾病与由如上文所述的蛋白质激酶介导的过程触发的异常细胞反应有关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫性疾病、发炎性疾病、骨胳疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)和激素相关疾病。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。

发明内容

现已发现本发明的新颖盐形式和其组合物适用作一种或一种以上蛋白质激酶的抑制剂并且展现所述抑制剂的所要特征。一般来说，这种盐形式和其医药学上可接受的组合物适用于治疗如本文详细描述的多种疾病或病症或减轻其严重性。

附图说明

图1描绘化合物2形式P1的FT-拉曼光谱(Raman spectrum)(3400-100cm^-1)。

图2描绘化合物2形式P1的PXRD图。

图3描绘化合物2形式P1的TG-FTIR。

图4描绘展示冷却步骤2的化合物2形式P1的DSC热分析图。

图5描绘展示4步骤加热和冷却过程的化合物2形式P1的DSC热分析图。

图6描绘化合物2形式P22的PXRD图与化合物2形式P1的PXRD图的比较。

图7描绘化合物2形式P22的FT-拉曼光谱(3400-100cm^-1)。

图8描绘化合物2形式P22的TG-FTIR。

图9描绘根据下文实例3制备的化合物2形式P22的¹H NMR。

图10描绘化合物2形式P22的DSC热分析图。

具体实施方式

本发明的某些方面的一般性描述：

2010年2月4日公开的美国公开专利申请案第US 20100029610号(“′610公开案”，其全文以引用的方式并入本文中)描述某些2，4-经二取代的嘧啶化合物，其共价并且不可逆地抑制一种或一种以上蛋白质激酶的活性，包括布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase；“BTK”)，其是TEC-激酶的成员。所述化合物包括化合物1：

化合物1(N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)指定为化合物编号I-182并且化合物1的合成详细描述于′610公开案的实例20中。