[发明专利]作为食欲素受体拮抗剂的脯氨酸磺酰胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的(S)-脯氨酸磺酰胺化合物，或其医药学上可接受的盐，及包含此等化合物的医药组合物，其用于预防或治疗与食欲素系统相关的疾病或病症。本发明尤其涉及式(II)的(S)-脯氨酸磺酰胺化合物作为药物的用途、含有一或多种式(II)化合物的医药组合物，及此等化合物或医药组合物用于预防或治疗与食欲素系统相关的疾病或病症的用途，尤其用于预防或治疗睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍或食欲病症的用途。本发明亦涉及包括制备该等化合物的方法的相关方面。

背景技术

食欲素(食欲素A或OX-A及食欲素B或OX-B)为在1998年由两个研究团体发现的新颖神经肽，食欲素A为33个氨基酸的肽且食欲素B为28个氨基酸的肽[Sakurai T.等人，Cell,1998,92,573-585]。食欲素是在侧向下视丘的个别神经元中产生且结合于G蛋白偶合受体(OX₁及OX₂受体)。食欲素-1受体(OX₁)对OX-A具有选择性，且食欲素-2受体(OX₂)能够结合OX-A以及OX-B。最初发现食欲素刺激大鼠食物消耗，从而表明此等肽作为调节进食行为的中枢反馈机制中的介体的生理作用[Sakurai T.等人，Cell,1998,92,573-585]。

另一方面，食欲素神经肽及食欲素受体在调节昼夜节律警醒状态中起到基本及重要作用。在脑中，食欲素神经元收集关于内部及外部状态的感觉输入且将短下视丘内轴突突出物以及长突出物发送至许多其它脑区。食欲素纤维及受体在基底前脑、边缘结构及脑干区(与调节觉醒、睡眠及情感反应性相关的区域)中的特定分布表明，食欲素发挥作为行为唤醒的调节剂的基本功能；藉由活化促觉醒细胞放电(wake-promoting cell firing)，食欲素有助于协调所有调节昼夜节律活动、能量平衡及情感反应性的脑唤醒系统。此作用开启了医学上解决可能与食欲素激导性功能障碍(orexinergic dysfunctions)有关的众多心理健康病症的巨大治疗机会[例如参看：Tsujino N及Sakurai T,“Orexin/hypocretin:a neuropeptide at the interface of sleep,energy homeostasis,and reward systems.”,Pharmacol Rev.2009,61:162-176；及Carter ME等人，“The brain hypocretins and their receptors:mediators of allostatic arousal.”,Curr Op Pharmacol.2009,9:39-45]，其描述于以下章节中。

观察到食欲素调节睡眠及觉醒状态(Chemelli R.M.等人，Cell1999,98,437-451)。在大鼠脑内输注食欲素会导致增强的行为活动、唤醒、REM延迟发作及维持皮质活化[Kiwaki K等人，Am J Physiol Endocrinol Metab2004,286(4),E551-559；Piper DC等人，Eur J Neurosci2000,12(2),726-730；Samson WK等人，Acta Physiol(Oxf)2010,198(3),313-324]。产生食欲素的神经元在觉醒期间具有活性且在睡眠期间降为静止[例如参看Lee MG等人，J Neurosci2005,25(28),6716-6720；Mileykovskiy BY等人，Neuron2005,46(5),787-798]。若干物种的脑脊髓液中的食欲素-A含量根据昼夜节律而波动；其在活性觉醒阶段期间最高[Desarnaud F等人，Sleep2004,27(5),851-856；Kiyashchenko LI等人，J Neurosci2002,22(13),5282-5286；Salomon RM等人，Biol Psychiatry2003,54(2),96-104；Zeitzer JM等人，J Neurosci2003,23(8),3555-3560]。