[发明专利]来氟米特和丙二腈酰胺类似物的新用途

说明书

技术领域

本文中所提供的技术是涉及来氟米特及其活性代谢衍生物在治疗中枢神经系统（CNS）-创伤相关疾病中的新用途。

背景技术

中枢神经系统（CNS）-创伤一般是由伤害所引起，例如不致命的脊柱和头部受伤，给人的身体带来毁灭性的生理和心理的影响。这些伤害许多是由常见事件造成，例如车祸、严重跌落、潜水事故、压倒的工伤和枪伤或刺伤。

脊髓损伤（SCI）和创伤性脑损伤（TBI）通过直接和间接两种方式或继发性方式引起组织损伤。直接的组织损伤通常是由对组织的直接机械性损伤造成。继发性组织损伤被认为是由内源性的、自我毁灭的，神经化学物质的激活引起的。其他类型的急性CNS损伤，如中风或缺氧，也表现出继发性组织损伤，表明许多继发性损伤与神经外伤相关。

创伤性脑损伤（TBI）是机械损伤中的一种。TBI的病理生理学一般可分为原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤是在冲击时发生的，而继发性损伤是在对原发性损伤的身体反应的次级影响后发生的。每一个原发性损伤和继发性损伤都可以分为病灶型和弥漫型。病灶型倾向于由接触力引起的，而弥漫型很可能是由非接触、加速-减速、或旋转力引起的。

弥漫性轴索损伤（DAI）是由与加速-减速和旋转损伤相关的力引起的。DAI是一种轴突的轴突剪切损伤，其最经常在中线结构，包括大脑皮层的矢状窦旁白质、胼胝体、以及与脑梗毗邻的脑桥交界处。外伤损伤后可能会发展为脑外伤后综合征。该综合征包括脑积水、意识水平改变、头痛、偏头痛、恶心、呕吐、记忆力减退、头晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易怒、注意力无法集中、精神紧张、行为障碍、认知功能障碍、以及癫痫。癫痫通常是在挫伤、颅骨凹陷性骨折和头部严重受伤后观察到的。颅内感染是TBI的另一个潜在并发症。当颅底骨折或脑脊液漏时，感染的风险增加。CNS损伤/损害的其他引起原因包括神经化学和细胞的变化、低血压、缺氧、缺血、电解质失衡、伴随脑灌注压（CPP）降低的ICP升高和脑疝的风险。脑区域循环的急性损失会导致脑缺血和相应的神经功能缺失。无论被分类为出血性的或缺血的，中风通常表现为突然发作的病灶性神经功能障碍，例如无力、感知障碍、或语言困难。缺血性中风具有异类的原因，包括血栓形成、栓塞、低灌注，而出血性中风是脑实质的或蛛网膜下的。由于血流量的减少，神经细胞停止运作，和不可逆的神经缺血和损伤使得血流速度不到18mL/100mg/分。

细胞水平的中风损伤所涉及的过程被称为缺血级联。在几秒钟至几分钟内的葡萄糖和氧传递到神经元的损失，开始细胞缺血级联。该过程开始于细胞的电生理功能的停止。在中风后的几小时至几天内结果的神经元和神经胶质细胞的损伤产生水肿，对周围的神经组织造成进一步的伤害。

脊髓损伤（SCI）是一种由对脊髓损害导致的变化，无论是暂时或永久的，在其正常的运动、感知或植物神经功能中。

原发性SCI起因于机械破坏、断裂、硬膜外病变、或神经元素的干扰。这种损伤通常与脊柱骨折和/或脱位同时发生。然而，原发性SCI也可能会发生在没有脊柱骨折或脱位的情况下。由于子弹或武器的穿透伤也可能会导致原发性SCI。更常见的是，位移的骨头碎片造成穿透脊髓或节段脊柱神经损伤。硬膜外病变也可能引起原发性SCI。脊髓硬膜外血肿或脓肿会引起急性脊髓压迫和损伤。来自转移性疾病的脊髓受压是一种常见的肿瘤紧急情况。带或不带脊柱屈曲和/或延长的纵向干扰可能会导致没有脊柱骨折或脱位的原发性SCI。

继发性SCI的病理生理过程涉及众多的细胞和分子事件，在受伤后的最初几天发生。继发性SCI的最重要的原因是对脊髓的血管损伤，由撞击引起的动脉破坏、动脉血栓形成、及血流灌注不足所造成。 SCI通过来自于损害的缺血或脊髓动脉的冲击来持续。 因缺血的SCI可能会在主动脉血流被暂时停止的手术过程中发生。

脊髓损伤也可由毒性引起。在脊髓损伤中一个最引人注目的毒性是由兴奋性氨基酸类神经递质的积累和随后造成的损害所施加的。谷氨酸引起的兴奋性毒性导致细胞内钙升高。升高的细胞内钙离子进而导致钙依赖蛋白酶和脂肪酶的激活，又由于细胞骨架的组成部分破裂进一步造成损害，包括神经丝蛋白和细胞膜溶解。花生四烯酸和类花生酸例如前列腺素的过量产生与脂质过氧化和氧自由基相关。从受损的神经细胞膜的血管活性类花生酸的释放通过诱导血管痉挛从而引起进行性创伤后脑缺血。内源性阿片类药物也有可能参与继发性损伤过程中，或通过其对局部或体循环的影响或通过对脊髓的直接影响。