[发明专利]用于制造NEP抑制剂的中间体的制备工艺

说明书

新工艺

本发明涉及一种有用中间体的新制备工艺，该中间体用于制造NEP抑制剂或其前药，特别是含有γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂。

哺乳动物内源性心钠肽(ANP)，也称作心钠素(ANF)，具有利尿、排钠和舒张血管的功能。天然ANF肽经代谢后失活，特别是通过一种被认为相当于中性内肽酶(NEP，EC3.4.24.11)的降解酶的作用而失活，这种酶也负责脑啡肽的代谢失活。

在本领域中，联芳基取代的膦酸衍生物在业内被认作有用的中性内肽酶(NEP)抑制剂，如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂，通过抑制ANF被降解为活性差的代谢产物，来延长和增强哺乳动物ANF的利尿、排钠和舒张血管作用。因此NEP抑制剂尤其可用于治疗对中性内肽酶(EC3.4.24.11)抑制产生响应的病症，特别是心血管疾病如高血压、肾功能不全包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心力衰竭。

NEP抑制剂的制备工艺是已知的。US 5 217 996描述了联芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物，它可用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂。US 5 217 996公开了N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯。所述化合物的制备过程中，在碳载钯催化下对N-叔丁氧羰基-(4R)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯进行加氢反应。WO2009/090251是关于制备化合物N-叔丁氧羰基(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯或其盐类的反应路径，其中的另一种加氢步骤与US 5 217 996相比，改善了非对映体选择性。WO2009/090251中的一个关键中间体是式(1)化合物或它的盐，

其中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团，R3是羧基或酯基，优选羧基或烷基酯。

根据WO2009/090251，式(1)化合物可转化成式(2)化合物或它的盐，

其中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团，R3是羧基或酯基，优选是羧基或烷基酯。式(2)化合物可用作制备NEP抑制剂或其前药的中间体，特别是制备含有γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂，优选N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，如药物化学杂志（Journal of Medicinal Chemistry）1995,38,1689中所描述的。

本发明的目的在于提供另一种从式(1)化合物出发制备NEP抑制剂或其前药的工艺。开发备选的药物产品合成中有用中间体的制备路线，从技术角度而言，提供了经济性更优的方法，尤其是对于大规模生产。

在此所述本发明制备式(2)化合物或其盐的新工艺归纳在路线图1里。

路线图1

如路线图1所示，所述的式(1)化合物，根据A节中所描述的含有一个新步骤的方法，被转化成式(2)化合物或其盐，其中的R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团，R3是羧基或酯基，优选是羧基或烷基酯。

本发明总体包括以下两节：

A节：式(1)化合物转化成式(3)化合物

B节：实施例

应注意在本发明中的一节里所作的解释在其他节里也是适用的，除非另有说明。提到本发明化合物时，应理解为同时也包括它们的盐。根据起始材料和工艺步骤选择的不同，化合物可以以一种可能的异构体形式或者作为混合物形式存在，例如作为纯的光学异构体，或作为异构体混合物如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子数量。

在另一实施方式中，根据本文所述方法，本发明还涉及如前述的N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或它的一种盐的制备工艺，其中包含式(2)化合物或其盐的制备。A节中描述的工艺步骤也是本发明的一个实施方案。

A：式(1)化合物转化成式(3)化合物

本发明涉及式(3)化合物或其盐的制备工艺，

其中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)；R3是羧基或酯基，优选羧基，

所述工艺包含将式(1)化合物或其盐任选在碱存在下与过渡金属催化剂进行反应，获得式(3)化合物或其盐；

式(1)中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团；R3是羧基或酯基，优选羧基。