[发明专利]TMHQ的制备方法

说明书

众所周知，(全外消旋)-α-生育酚（或如现有技术中的大多数情况将其表示为“d,l-α-生育酚”）是2,5,7,8-四甲基-2-(4',8',12'-三甲基-十三烷基)-6-色原烷醇（α-生育酚）的四对非对映异构体的的混合物，它是维生素E族中生物活性最高和工业上最重要的成员。

文献中记载了许多通过2,3,5-三甲基-氢-对苯醌与异植醇或植醇在催化剂或催化剂体系的存在下在溶剂或溶剂体系中的反应来制备“d,l-α-生育酚”(在下文中回顾的文献中这样称呼)。

用于制备2,3,6-三甲基苯酚(“2,3,6-TMP”,用于TMHQ的起始物料)的一种原料是间甲酚。由于间甲酚的供应量有限并且对其需求不断增加，间甲酚和2,3,6-TMP的价格在不断增长。因此，强烈期望独立于间甲酚而得到TMHQ。.

不使用间甲酚而得到TMHQ的选择可以是从2,6-二甲基-对苯醌(“2,6-DMQ”)开始的一个反应序列。

将2,6-DMQ氢化为2,6-二甲基-氢-对苯醌(“2,6-DMHQ”)是文献中已知的反应。现有技术中有在不同溶剂中使用化学计量量的还原剂（例如连二亚硫酸钠[Na₂(S₂O₄)]）的方法(请参见Carpino,Louis A.;Triolo,Salvatore A.;Berglund,Richard A.;J.Org.Chem.1989,54(14),3303-3310;He,Li;Zhu,Chenjiang;He,Xiaopeng;Tang,Yanhui;Chen,Guorong;Zhongguo YiyaoGongye Zazhi2006,37(5),301-302;以及CN1699356A)。

现代合成描述了在非均相催化剂[例如Pd催化剂，甲醇，室温下]的存在下，使用氢气的催化加氢，如AU2004201149A1中要求保护的。

JP2006-249036中公开了从DMQ到TMHQ(参见图1)的反应序列的最接近的现有技术。

在该反应序列中，三个反应步骤中的每一个都在不同的溶剂中进行：对于将2,6-DMQ氢化为2,6-DMHQ来说，声称使用醇类（异丙醇）、烷基酯（乙酸丁酯）或醚（二乙基醚）作为溶剂。2,6-DMHQ氨甲基化在芳族烃中进行，例如甲苯、苯、乙苯或二甲苯。并且所述最终的去胺化在低级脂族醇（甲醇、异丙醇）、烷基酯（乙酸丁酯）或醚类（四氢呋喃、二恶烷）中进行。此过程不仅需要使用各种溶剂，还需要用于二到三个溶剂变化（蒸馏）的技术操作。

为了绕过溶剂变化的缺点并实现高的选择性和产率，研究了从2,6-DMQ到TMHQ的反应序列在相同溶剂中尽可能地进行多个步骤。进一步研究发现特别适用于这样的反应步骤的溶剂。已发现，MTBE(甲基叔丁基醚)、甲氧基环戊烷、乙基叔丁基醚(ETBE)和叔戊基甲基醚特别适用于本发明的目的。从经济的角度来看，MTBE、ETBE和甲氧基环戊烷具有进一步的优点，它们很便宜。例如，ETBE被用作生物柴油用的抗爆剂。MTBE具有其他优点，其将简化处理工作，因为它不形成过氧化物。

现有技术中已知方法的其他缺点是，形成较大量的双-Mannich加成物(bis-Mannich adduct)（例如3,5-二甲基-2,6-双吗啉基-氢-对苯醌）作为副产物。在TMHQ可以进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E之前，必须除去这些副产物，因为与双-Mannich加成物本身相比，进一步的反应产物更加难以除去。有利的是，使用根据本发明的溶剂时，这些双-Mannich加合物以非常低的量形成。

因此，本发明涉及一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤：

a)在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌，以得到2,6-二甲基-氢-对苯醌；

b)在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌；

d)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌与氢气反应，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌；

其中步骤a)、b)和c)中的有机溶剂均独立地选自由下列组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。

优选地，步骤a)、b)和c)中的有机溶剂都是相同的。更优选地，该有机溶剂为甲基叔丁基醚。