[发明专利]作为DNA-PK抑制剂的咪唑并[4,5-c]喹啉类化合物

说明书

本发明涉及式(I)和(II)的化合物和/或它们的生理上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，

其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、X和m具有在权利要求中给出的含义。式(I)化合物可用于抑制丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，并用于使癌细胞对抗癌剂和/或电离辐射敏化。本发明的主题也是式(I)化合物与放射疗法和/或抗癌剂相组合在癌症、肿瘤、转移灶或血管生成障碍的预防、治疗或进程控制中的用途。此外，本发明涉及通过式(II)化合物的反应用于制备式(I)化合物的方法，并任选地将式(I)化合物的碱或酸转化成它的盐之一。

DNA依赖性的蛋白激酶（DNA-PK）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其与DNA结合时被激活。生化和遗传资料显示，DNA-PK由(a)一个被称作DNA-PKcs的催化亚基和(b)两个调节组分(Ku70和Ku80)组成。在功能方面，DNA-PK一方面是修复DNA双链断裂(DSBs)的重要组成部分，另一方面是体细胞重组或V(D)J重组的重要组成部分。另外，DNA-PK及其组分还与大量其它生理过程相关联，包括染色质结构的调控和端粒维护(Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo等人, (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams等人, (2009) Cancer Res. 69: 2100)。

以DNA形式存在的人类遗传物质不断受到活性氧(ROS)的攻击，所述ROS尤其作为氧化代谢的副产物而产生。ROS能够引起单链断裂形式的DNA损伤。如果在先的单链断裂出现在非常接近处，则可出现双链断裂。另外，如果DNA复制叉遇到受损的碱基式样，则可能造成单链断裂和双链断裂。此外，诸如电离辐射(例如γ-或重离子辐射)和某些抗癌药物(例如博来霉素)等外源性影响能够引起DNA双链断裂。此外，DSB可以作为体细胞重组的中间产物出现，这一过程对于所有脊椎动物的功能性免疫系统的形成而言是重要的。如果DNA双链断裂未被消除或不完善地被消除，可产生突变和/或染色体畸变，结果可以导致细胞死亡。为了抗击DNA双链断裂所引起的严重危害，真核细胞已经形成了许多消除它们的机制。在此，高级真核细胞主要采用所谓的非同源末端连接（non-homolo-gous end-joining，NHEJ），其中DNA依赖性蛋白激酶起关键作用。生化研究已经表明，DNA-DSBs的出现会最有效地激活DNA-PK。其DNA-PK组分已经突变且没有功能的细胞系证实是辐射敏感的(Smith和Jackson, 1999)。

由于其催化域位于总计有约500个氨基酸的C-端催化亚基(DNA-PKcs)中，所以DNA-PK属于磷脂酰肌醇-3-激酶-相关的激酶(PIKK)家族，由此DNA-PK不是脂质激酶(Hartley等人(1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Lempi?inen & Hala-zonetis (2009) EMBO J. 28: 3067)。

蛋白激酶ATM（毛细血管扩张性共济失调突变激酶）同样属于PIKK家族。它也在识别DNA损伤方面具有重要意义。罹患毛细血管扩张性共济失调的患者尤其表现出对电离辐射增加的敏感性(Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177; Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555)。