[发明专利]治疗移植物抗宿主疾病的方法

说明书

领域

本发明涉及用于增强造血祖细胞的移植、增强骨髓移植和预防或减少移植物抗宿主疾病的方法。在一个实施方案中，本发明涉及预防或减轻哺乳动物患者，尤其是人患者的同种异体骨髓移植后的并发症，即移植物抗宿主疾病。

背景

在破坏骨髓的过程之后要求骨髓移植。例如，在高强度全身性辐射或化学疗法后，骨髓是首先衰竭的靶标。转移性癌症通常用极高强度的化学疗法治疗，所述化学疗法意图破坏癌症，但是也有效地破坏骨髓。这诱发了对骨髓移植的需要。然而，除了最为急性的危及生命的病状以外，利用骨髓移植来减轻涉及骨髓病症的任何病状通常都认为极具风险，因为有可能造成移植物抗宿主疾病(GvHD)发作。

GvHD是作为限制同种异体骨髓或干细胞移植的成功和可用性的主要因素的免疫学病症。GvHD是全身性炎症性反应，其引起慢性疾病并且可能导致宿主动物死亡。目前，同种异体移植无不引起相关GvHD的严重风险，甚至在供体与宿主具有高度组织相容性的情况下。

GvHD是由与全身性分布的不相容宿主抗原反应，从而引起极强炎症的供体T细胞引起。在GvHD中，识别供体与宿主之间的差异的成熟供体T细胞被全身性活化。当前预防和治疗GvHD的方法涉及施用诸如环孢菌素A和皮质类固醇等药物。它们具有严重的副作用，须长期给予，并且用于施用和监测的费用高昂。已尝试使用T细胞去除来预防GvHD，但这需要精密且昂贵的设施和专业技能。T细胞去除程度过高会导致骨髓干细胞移植失败、造血重建失败、感染或复发的严重问题。对T细胞去除限制较多会留下仍有能力引发GvHD的细胞。因此，当前治疗GvHD的方法仅在有限的供体与宿主组合中获得成功，使得许多患者不能得到有可能挽救生命的治疗。

间质干细胞(MSC)显示有效的免疫抑制活性，其已在临床环境中成功用于治疗移植物抗宿主疾病(GvHD)，这种疾病本来是骨髓移植的致死性并发症。由于表征有限，因此MSC制备物异源程度相当高并且这限制了其免疫抑制作用和因此临床效益的程度。

概述

在得出本发明的工作中，发明人比较间质干细胞与STRO-1^亮多能细胞制备物对GvHD的影响。意外的是，在改善GvHD方面，Stro-1^亮多能细胞制备物远优于间质干细胞制备物。

因此，本发明提供用于减轻哺乳动物患者的GvHD并发症发展的方法，所述方法包括向患者施用富含STRO-1^亮细胞和/或其子代和/或由其得到的可溶性因子的细胞群体。

在一个实施方案中，哺乳动物患者正进行或正要进行骨髓移植。

在另一实施方案中，本发明提供用于减轻哺乳动物患者的由骨髓移植引起的GvHD并发症发展的方法，所述方法包括向患者施用(a)骨髓谱系细胞的前体和(b)富含STRO-1^亮细胞和/或其子代和/或由其得到的可溶性因子的细胞群体，其中富含STRO-1^亮细胞和/或其子代和/或由其得到的可溶性因子的细胞群体是以有效降低患者的GvHD的严重性的量施用。

在一个实施方案中，移植物抗宿主疾病是由T细胞免疫反应引起。在一个实例中，T细胞是来自供体并且抗原是来自接受者。例如，T细胞可以存在于移植物中。在另一实施方案中，T细胞是来自接受者并且抗原是来自供体。

在此方法的另一实施方案中，Stro-1^亮细胞和/或其子代细胞和/或由其得到的可溶性因子经过遗传工程改造以表达阻断T细胞的共刺激的分子。

STRO-1^亮细胞可以是自体的或同种异体的。在一个实施方案中，STRO-1^亮细胞是同种异体的。

在此方法的另一实施方案中，在施用或获得可溶性因子之前，STRO-1^亮细胞和/或其子代细胞已在培养物中扩增。

细胞的示例性剂量包括0.1×10⁶至5×10⁶个之间STRO-1^亮细胞和/或其子代。例如，所述方法包括施用0.3×10⁶至2×10⁶个之间STRO-1^亮细胞和/或其子代。