[发明专利]T细胞介导的免疫病症的治疗

说明书

领域

本发明提供用于在离体或体内抑制T细胞活化的方法和组合物。所述方法和组合物适用于治疗由过度或异常T细胞活化引起的病症，诸如自体免疫性疾病。

背景

CD4⁺T淋巴细胞(在本文中称为CD4⁺T细胞)由于其在击退感染和潜在癌性细胞时提供给其它白细胞的“帮助”而在免疫系统中起中枢作用。CD4⁺T细胞在体液和细胞介导的免疫中都起必不可少的作用，并且此外，其在寄生虫感染期间起作用以促进嗜酸性粒细胞和肥大细胞的分化。如果CD4⁺T细胞缺失(如同在AIDS患者中的情况)，那么会使得宿主容易感染多种通常不会对宿主造成威胁的病原体和肿瘤。

因此尽管CD4⁺T在疾病预防中起重要的有益作用，但这些细胞的功能异常会导致严重问题。在一些个体中，CD4⁺T细胞功能异常导致自体免疫性和其它疾病状态。牵涉到CD4⁺T细胞的自体免疫性疾病包括多发性硬化症、类风湿性关节炎和自体免疫性葡萄膜炎。实质上，这些疾病涉及免疫反应异常，其中免疫系统攻击入侵病原体的正常作用受到破坏，而是改为攻击宿主身体组织，导致疾病并且甚至引起死亡。所靶向的宿主组织随自体免疫性疾病而不同，例如在多发性硬化症中，免疫系统攻击脑和脊髓的白质，在类风湿性关节炎中，免疫系统攻击关节的滑膜内衬层。活化的CD4⁺T细胞也与包括移植组织和器官的排斥反应在内的其它疾病以及CD4⁺T细胞淋巴瘤的发展有关。

对由CD4⁺T细胞活性异常引起的病状进行的研究着重于若干动物模型，并且尤其着重于多种实验诱发的自体免疫性疾病。对动物中这些实验诱发的疾病进行研究的前提在于认为它们将提供适用于治疗对应人疾病的信息。出于这一目标，已表明CD4⁺T细胞是引起动物的若干实验诱发的自体免疫性疾病的原因，包括实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)、胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)和实验性自体免疫性葡萄膜炎(EAU)。

EAE是通过使动物对髓鞘碱性蛋白(MBP，脑和脊髓的白质的一种组分)自体免疫化而诱发并且产生与多发性硬化症中所观察到相同的临床症状：脱髓鞘和麻痹。EAE模型作为多发性硬化症比较模型的价值已通过显示这些病状共有因果关系的证据得到证明：Steinman和合作者证实多发性硬化症患者的脑病变中发现的主要细胞类型是CD4⁺T细胞(Oksenberg等，1990，Nature345：344-345)以及与这些脑病变中的细胞相关的T细胞受体(负责抗原识别的分子)具有与造成引起实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)的CD4⁺T细胞上相同的用于抗原识别的3个氨基酸的结合基元(Oksenberg等，1993，Nature362：68-70)。因此所述证据表明，EAE模型将适用于测试由异常CD4⁺T细胞活性引起的病症的治疗。

虽然似乎破坏CD4⁺T细胞群体的治疗方法可能有效改善这些自体免疫性疾病，但这一方法具有一个极为重要的缺点。所述治疗不仅破坏可与抗原反应并因此参与自体免疫性疾病过程的那些CD4⁺T细胞，而且也破坏并不具活性且未在疾病中涉及的CD4⁺T细胞。因为CD4⁺T细胞在普通免疫反应中起重要作用(保护身体免受感染原侵害)，因此破坏整个CD4⁺T细胞群体导致患者严重免疫受损并因此极易感染。优选方式为在过度或异常CD4⁺T细胞活性的情况下抑制CD4⁺T细胞的活化。

概述

本发明提供用于抑制T细胞活化的方法，所述方法包括在体外或离体使包含T细胞的细胞群体与有效量的STRO-1⁺细胞和/或由其得到的可溶性因子接触以抑制T细胞活化。

在一个实例中，STRO-1⁺细胞和/或由其得到的可溶性因子抑制T细胞受体活化。

在一个实例中，细胞群体是外周血液单核细胞样品。

在另一实例中，细胞群体包含天然表型的CD25⁺CD4⁺T细胞(CD45RA⁺)。