[发明专利]环肽化合物或其药用盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及环肽化合物或其药用盐及其制备方法。更具体地，本发明涉及用于预防、治疗或缓解由角化不全导致的异常皮肤病的环肽化合物或其药用盐，及其制备方法。

背景技术

人的表皮从深处至表面由基底层、棘层、颗粒层和角质层组成。在正常人的皮肤中，角质层起着屏障的作用以保护皮肤免受物理和化学刺激。

在正常皮肤中，细胞更新通常在28天的周期中发生。在正常皮肤的细胞更新中，角质形成细胞由颗粒层被推向角质层。此时，角质形成细胞分化并去核以导致有核细胞的丧失，形成成熟的角质层。然而，例如，当细胞更新以过快的方式发生时，角质形成细胞分化的最后阶段没有发生去核，从而使角质层处于角化不全的状态，导致皮肤屏障作用的显著降低。对皮肤施用油酸也会导致同样的角化不全病症(非专利文件1)。

表皮形态发生素被认为是与表皮形态发生调节有关的因素之一(非专利文件2-5)。已有报道，在表皮形态发生素基因敲除小鼠中，恶性转变的发生减少了(参见，例如，非专利文件6)。

为了调节表皮形态发生，有人建议可抑制表皮形态发生素的表皮形态发生-促进活性的寡肽(参见，例如，专利文件1和2)。

然而，寡肽对表皮形态发生-促进活性的抑制作用不足以调节表皮形态发生。因此，人们需要更有用的化合物，其能够高效抑制例如由表皮形态发生素诱导的皮肤等上皮细胞的异常形态和异常分化的发生。

引用文献

专利文件

专利文件1：JP10-007698A

专利文件2：JP3922345B

非专利文件

非专利文件1：实验皮肤医学(Experimental Dermatology),1997,第6卷,pp.29-35

非专利文件2：皮肤医学杂志(The Journal of Dermatology),1991,第18卷,pp.397-401

非专利文件3：细胞(Cell),1992,第69卷,pp.471-481

非专利文件4：细胞生物学杂志(Journal of Cell Biology),1998,第140卷,pp.159-169

非专利文件5：分子细胞生物学自然评论(Nature Reviews Molecular Cell Biology),2009,第10卷,pp.228-234

非专利文件6：表皮形态发生素缺失保护小鼠免于炎症引起的结肠致癌作用并改变干细胞小生境的肌成纤维细胞分泌(Epimorphin deletion protects mice from inflammation-induced colon carcinogenesis and alters stem cell niche myofibroblast secretion),Anisa Shaker等人，临床调查杂志(The Journal of Clinical Investigation),2010年5月10日,第120卷,pp.2081-2093

非专利文件7：实验室调查(Laboratory Investigation),2010,第90卷,pp.867-880

非专利文件8：癌症研究(Cancer Research),2005,第65卷,pp.8617-8621

非专利文件9：发育生物学(Developmental Biology),2006,第291卷,pp.25-37

发明概述

技术问题

本发明是鉴于以上描述的现有技术中的问题而完成的。本发明的目的是提供一种能够抑制由表皮形态发生素或油酸诱导的人皮肤异常病症发生的环肽化合物或其药用盐。本发明还提供制备所述环肽化合物或其药用盐的方法。所述方法易于制备所述环肽化合物或其药用盐。

技术方案

具体地，本发明概述如下。

(1)式(I)表示的环肽化合物或其药用盐：

其中，

Xaa¹和Xaa⁵各自独立地为任选取代的丝氨酰基、任选取代的苏氨酰基或任选取代的酪氨酰基；

Xaa²为任选取代的异亮氨酰基、任选取代的缬氨酰基或任选取代的亮氨酰基；