[发明专利]新方法

说明书

本发明涉及用于制备可以在药物活性化合物的制备中用作中间体的环己烷甲酸衍生物的方法。

在第一个实施方案中，本发明提供用于制备式(I)的环己烷甲腈衍生物的化合物的方法：

其中R¹是(C₁-C₈)烷基，优选戊-3-基，所述方法包括在烷基化剂如1-卤代-CH₂R¹，优选1-卤代-2-乙基丁烷，或R¹CH₂-OH的磺酸酯，优选2-乙基-1-丁醇的磺酸酯(其中R¹如上所定义)存在下，将格氏试剂，如卤化(C₁-C₆)烷基镁、卤化苯基镁、卤化杂芳基镁或卤化(C₃-C₆)环烷基镁添加到式(II)的环己烷甲腈中

特别地，上述偶联反应在仲胺存在下进行。

特别地，上述偶联反应之后是无机酸猝灭，所述无机酸如氢氟酸、盐酸、硼酸、乙酸、甲酸、硝酸、磷酸或硫酸，最优选盐酸。

与预期相反，令人惊奇地发现将格氏试剂添加到环己烷甲腈和烷基化剂的混合物中，而不是在与烷基化剂偶联前首先将格氏试剂与环己烷甲腈结合，导致产量提高和副产物形成减少。最令人惊奇的是格氏试剂与烷基化剂之间的反应不会使所述反应变复杂。

式(I)的化合物可以用作合成有价值的药物化合物中的中间体。例如，基于WO2009121788中公开的中间体方法，1-(2-乙基丁基)环己烷甲腈可以用于合成如在EP1,020,439中所述的化合物。

除非另有说明，说明书和权利要求中使用的以下术语具有以下给出的含义：

术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氯代或溴代。

“碱金属”或“碱”是指锂、钠、钾、铷和铯。优选的碱金属是锂或钠。其中，钠是最优选的。

“(C₁-C₈)烷基”是指具有1至8个碳原子的支链或直链烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。(C₁-C₆)烷基是优选的。

“(C₁-C₆)烷氧基”是指式-OR^ab的部分，其中R^ab是如本文中定义的(C₁-C₆)烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

“(C₁-C₆)亚烷基”是指具有1-6个碳原子的直链饱和二价烃部分或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如，亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“卤代-(C₁-C₈)烷基”是指如上所定义的烷基，其被一个或多个卤原子，优选被一至三个卤原子取代。更优选的卤代-(C₁-C₈)烷基是氯代-和氟代-(C₁-C₈)烷基。

“卤代-(C₁-C₆)烷氧基“是指如上所定义的烷氧基，其被一个或多个卤原子，优选被一至三个卤原子取代。更优选的卤代-(C₁-C₆)烷氧基是氯代-和氟代-(C₁-C₈)烷氧基。

“(C₃-C₆)环烷基”是指具有三至六个环碳的单个饱和碳环，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以任选被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代。优选地，环烷基取代基选自由以下组成的组：(C₁-C₆)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、卤代(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷氧基、卤素、氨基、单和二(C₁-C₆)烷基氨基、杂(C₁-C₆)烷基、酰基、芳基和杂芳基。