[发明专利]治疗感染性疾病的肺部给药的抗感染分子微粒制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种可生物降解的，可吸入的微粒制剂，该微粒制剂包括一种通过链霉菌种微生物发酵得到的化合物（PM0626271/MTCC5447），如PCT申请出版物WO2011027290中描述的，以下简称为式I化合物，和用于给药的可生物降解的脂，其中，药（式I化合物）与脂的比例为1:15到1:25。本发明还涉及通过给药治疗有效量的制剂到需要它们的哺乳动物来治疗肺结核、多药耐药结核病（MDRTB）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的肺炎和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎的方法。本发明还涉及使用微粒制剂治疗肺结核、MDRTB、MRSA肺炎和MSSA肺炎。

背景技术

结核病可以影响身体的任何器官，其可以以几种不同的形式表现，但主要感染部位是肺。影响肺部的结核病被称为肺结核。肺结核是结核病的最主要形式（Tuberculosis，2005,85,227-234）。现有的治疗肺结核的化疗方案包括长达四个月的一线抗结核病药物的联合用药（异烟肼，利福平，乙胺丁醇，和/或吡嗪酰胺），紧随两个月的使用异烟肼，利福平，和/或乙胺丁醇的治疗，但是取决于结核病的种类，治疗可进一步延长一段时间从9个月至2年不等。现有的化疗方案以口服给药每天一次的形式给出，与差的血浆半衰期相关联（International Journal of Pharmaceutics，2004,276，41-49）和过多的剂量相关的不良反应（Journalof Antimicrobial Chemotherapy，200454,761-766）。这些不良反应是由于不良的生物分布曲线。此外，在有关的口服给药的药物，已观察到，只有一小部分的药物到达作用部位即肺，并在几个小时内被清除（Tuberculosis，2005,85,227-234）。上述问题患者的依从性差有关，而且导致了耐多药结核病（multidrug resistant tuberculosis，MDRTB）的发展。

MDRTB是结核病的一种形式，至少耐两种最好的抗结核药物：异烟肼和利福平（Multidrug resistant tuberculosis fact sheet，Center for Disease Control，2008）。MDRTB通过第二线抗结核药物治疗，如氟喹诺酮类，氨基糖苷类抗生素如丁胺卡那霉素，卡那霉素，卷曲霉素，对氨基水杨酸，氨硫脲（Treatment of drug resistant tuberculosis，fact sheet，Center for Disease Control，2007）。第二线抗结核药物与剂量相关的副作用和在肺部生物利用度差有关，它不利于疾病的根除。

类比结核病问题，在治疗MRSA和MSSA肺炎，也遇到了药物的生物利用度差和较高剂量引起的不良反应的问题。MRSA导致医院性肺炎和与呼吸机相关性肺炎与高死亡率相关联（International Journal of Antimicrobial Agents，2007,30,19-24），上述治疗不彻底的原因。

用于治疗MRSA肺炎的第一线药物包括万古霉素和利奈唑胺。万古霉素，治疗MRSA肺炎的首选药物，与肺组织中的不理想药代动力学特性相关，其肺癌浓度，仅有20%的血药浓度（Antimicrob.Agents Chemother.，1999,37,281-286）。此外，长期给药万古霉素与中毒性肾损害相关，它是一个剂量限制性因素（Clin.Microbiol Infect.，2006,12,92-95）。利奈唑胺，可被接受用于治疗MRSA肺炎，展现出良好的口服生物利用度（600mg口服，每日两次给药），但与胃肠道不良反应，血小板减少症，和可逆的贫血相关（Clinical Infect.Dis.，2003,37,1609-1616）。在罕见的情况下，利奈唑胺的给药也与视神经和周围神经病变相关（J Antimivrob.Chemother.，2004,53,1114-1115）。

β内酰胺类药物（如氨苄青霉素合头孢菌素），对MSSA肺炎作为第一线治疗是非常有效的。虽然万古霉素被认为治疗的下一线，不像β内酰胺类药物在由MSSA引起的感染中有效。万古霉素通过肾小球过滤从尿中排出，不被代谢。肺组织渗透万古霉素也比较差（US Respiratory Disease，2006,62-64）。总之，治疗MRSA/MSSA肺炎有几个缺点，如较差肺的药物的生物利用度，药物的剂量诱导毒性等。