[发明专利]由 HMGB 蛋白介导的免疫应答激活的抑制剂及筛选方法

说明书

技术领域

本发明涉及由HMGB蛋白介导的免疫应答激活的抑制剂及由HMGB蛋白介导的免疫应答激活的抑制剂或促进剂的筛选方法。

背景技术

在免疫应答及其控制中，识别自己和非己是其根本。固有免疫体系及获得性免疫(适应性免疫)体系在根据其各自特有的机制而承担该识别的同时，确立并维持不会对自己进行应答的结构、即所谓的免疫耐受。已知固有免疫应答的激活与获得性免疫应答的诱导也有关系，因此可以认为固有免疫应答的抑制对获得性免疫应答的抑制也有效。

已知在获得性免疫体系中，在构建表达随机的抗原受体的淋巴细胞库后，绝大多数的自身反应性淋巴细胞被中枢性耐受机制排除，还残留在末梢的自身反应性淋巴细胞被外周性耐受机制抑制。

利用获得性免疫体系进行的抗原识别以利用淋巴细胞的抗原受体识别特异性分子结构为特征，但在固有免疫体系中，是对病原体等所持有的分子模式进行识别，以Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）为代表，已知有很多的固有免疫激活受体。特别是，由核酸引起的固有免疫激活对于病毒等病原体的排除是很重要的，同时与各种免疫病症的发病或恶化也有关，因此备受关注。但是，固有免疫体系中的核酸的识别机制中还有很多不清楚的地方，作为承担由核酸所激活的免疫应答的分子群，鉴定了Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）3、TLR7、TLR9、RIG-I样受体（RIG-I-like receptor）、DAI、AIM2等受体分子群，但其全貌仍不清楚（例如参照非专利文献1～3）。

已知HMGB（high-mobility group box，高迁移率族）蛋白中存在HMGB1、HMGB2及HMGB3。这些HMGB蛋白多存在于核内，认为其与染色质结构或转录的控制有关。另外，已知其还存在于细胞质或细胞外。

专利文献1中记载了阻碍分泌至细胞外的HMGB1蛋白与细胞表面的糖化终末产物受体（RAGE）结合的合成双链核酸或核酸类似物分子。

专利文献2中记载了阻碍分泌至细胞外的HMGB1蛋白与RAGE的相互作用的HMGB1拮抗剂。

非专利文献4中记载了无碱基硫代磷酸酯脱氧核糖均聚体对TLR9及TLR7具有很高的亲和性，它们作为TLR的拮抗剂发挥作用。

非专利文献5中记载了具有5’-TCCATGACGTTCCTGATGCT-3’（序列号37）的碱基序列的硫代磷酸寡核苷酸对小鼠的投予诱导了IFN（干扰素）-γ应答，而具有5’-TCCATGAGCTTCCTGATGCT-3’（序列号38）的碱基序列的硫代磷酸寡核苷酸不会引起这种应答。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2008-504335号公报

专利文献2：日本特表2009-517404号公报

非专利文献

非专利文献1：Kawai T.et al，Nat.Rev.Immunol 7：131-137，2006.

非专利文献2：Yoneyama et al，J.Biol.Chem 282：15315-15318，2007.

非专利文献3：Burckstummer T.et al，Nat.Immunol.10：266-272，2009.

非专利文献4：Haas T.et al，Immunity，28：315-323，2008.

非专利文献5：Cowdery JS.et al，J.Immunol.156：4570-4575，1996.

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明的目的在于提供由HMGB蛋白介导的免疫应答激活的抑制剂及由HMGB蛋白介导的免疫应答激活的抑制剂或促进剂的筛选方法。

用于解决技术问题的手段

本发明提供一种由HMGB蛋白介导的免疫应答激活的抑制剂，其由选自硫代磷酸寡核苷酸及其衍生物中的1种以上的化合物构成，且通过与HMGB蛋白结合来抑制由HMGB蛋白介导的免疫应答激活。

本发明还提供一种由HMGB蛋白介导的免疫应答激活的抑制方法，其包含对生物体投予选自硫代磷酸寡核苷酸及其衍生物中的1种以上的化合物的工序。

本发明还提供一种选自硫代磷酸寡核苷酸及其衍生物中的1种以上的化合物的用于作为由HMGB蛋白介导的免疫应答激活的抑制剂的用途。