[发明专利]作用于多种前列腺素受体以产生广泛抗炎反应的化合物

说明书

发明人：Jose L.Martos、William R.Carling、David F.Woodward、Jenny W.Wang和Jussi J.Kangasmetsa

相关申请的交叉引用

本申请涉及2010年8月20日提交的美国专利申请序列第61/375,406号，其据此以引用的方式整体并入。

背景技术

发明领域

本发明涉及化合物、其制备方法、含有其的药物组合物及其医学用途，特别是其在治疗由DP₁、FP、TP、EP₁、EP₃和EP₄前列腺素(PG)受体的配体作用所介导的病状中的用途。本发明的化合物具有下文所示的一般结构并且作用于不同的前列腺素受体，从而提供广泛抗炎反应。

相关技术背景

EP₁受体是7-跨膜受体并且其天然配体是前列腺素PGE₂。PGE₂对其它EP受体(EP₂、EP₃和EP₄型)也具有亲和力。EP₁受体与平滑肌收缩、疼痛(尤其是炎性、神经病性和内脏性疼痛)、炎症、变应性活动、肾调节和胃或肠粘液分泌相关。

前列腺素E₂(PGE₂)在小鼠脊髓中通过EP₁受体亚型施加异常性疼痛并且通过EP₂和EP₃受体施加痛觉过敏。另外，已经显示在EP₁敲除小鼠中，疼痛反应降低大约50%。EP₁受体拮抗剂(ONO-8711)在慢性压迫损伤大鼠模型中降低痛觉过敏和异常性疼痛并且在术后疼痛啮齿类动物模型中抑制机械性痛觉过敏。已证明EP₁受体拮抗剂在人超敏反应模型中治疗内脏疼痛的功效。因此，取决于正在考虑哪种前列腺素E受体亚型，选择性前列腺素配体、激动剂或拮抗剂具有与常规非甾体抗炎药相似的抗炎、退热和镇痛特性，并且另外，抑制激素诱导的子宫收缩并具有抗癌作用。这些化合物具有削弱的诱导某些基于机制的NSAID副作用的能力，其中NSAID是无选择性环氧合酶抑制剂。具体而言，这些化合物具有降低的心血管毒性潜力、对出血时间的影响降低并且在阿司匹林敏感的哮喘受试者中诱导哮喘发作的能力削弱。另外，由于不使用潜在有益的前列腺素途径，所以这些物质可以具有胜过NSAID和/或COX-2抑制剂的增强功效。(关于可以用EP4受体拮抗剂治疗的其它疾病，参见公开号US2005/0065200，其据此以引用的方式整体并入)。

EP₃受体牵涉疼痛和痛觉过敏及体温过高。因此，EP₃拮抗剂可以用于治疗疼痛、炎症和发热。额外的用途包括治疗早产、膀胱过度活动症、癌症和心血管疾病。

TP(也称作TxA₂)受体是受内源性介质血栓烷刺激的前列腺素类受体亚型。这种受体的激活导致主要因其血小板聚积效应和平滑肌收缩效应所致的多种生理学作用，因此对抗前列环素受体激活的那些效应。

已经人肾中的肾小球和肾小球外血管组织内鉴定TP受体。TP受体的激活使肾小球毛细血管收缩并且抑制肾小球过滤率，这表明TP受体拮抗剂可能用于肾小球肾炎、糖尿病和败血症中的肾功能障碍。

TP受体的激活诱导支气管收缩、微血管通透性增加、粘膜水肿和粘液分泌的形成物，这些是支气管哮喘的典型特征性特征。已经研究TP拮抗剂作为潜在的哮喘疗法，这例如导致口服活性的塞曲司特(Seratrodast)(AA-2414)。雷马曲班(Ramatroban)是目前作为抗哮喘化合物进行III期临床试验的另一种TP受体拮抗剂。

由于DP₁受体可以在某些个体中触发哮喘反应，因此具有DP₁拮抗剂性质的化合物可以用作抗哮喘药物。(关于可以用DP拮抗剂治疗的其它疾病和病状的公开内容，参见公开号2004/0162323)。最后，FP受体调节眼内压并介导胃肠道和子宫中括约肌的平滑肌收缩。因此，FP受体的拮抗剂用于治疗生殖障碍。(关于可以用FP受体治疗的其它疾病和病状，参见美国专利No.6,511,999)。

发明概述