[发明专利]用于5-氟-2-[[(1S)-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈的药物长效剂

说明书

本申请按照35U.S.C.§119(e)要求2010年7月19日提交的美国临时专利申请61/365,407的权益，将该美国临时专利申请61/365,407的全部内容并入本申请作为参考。

技术领域

本发明涉及含有5-氟-2-[[(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈或其药用盐的药物长效剂(pharmaceutical depot)和所述药物长效剂的用途。

背景技术

WO2006/082392披露了吡唑衍生物，包括5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈及其药用盐，并教导了所述吡唑衍生物具有Trk激酶抑制活性。

受体酪氨酸激酶(RTK)是蛋白激酶亚家族，所述蛋白激酶在细胞信号传导中发挥重要作用并且牵涉在多种癌症相关过程包括细胞增殖、存活、血管发生和转移中。目前已识别出多达100种不同RTK，包括原肌球蛋白-相关激酶(Trk)。Trk是由一组称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪胺酸激酶。Trk受体家族具有3个成员，即，TrkA、TrkB及TrkC。神经营养因子中有(i)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)及NT-4/5，及(iii)可激活TrkC的NT3。每种Trk受体含有细胞外结构域(配体结合)、跨膜结构域和细胞内结构域(包括激酶结构域)。一旦与配体结合，所述激酶催化自身磷酸化并引发下游信号转导途径。

Trk在神经组织的发育过程中广泛表达，其中RTK对于这些细胞的维持和存活是重要的。然而，对Trk/神经营养蛋白轴(neurotrophin axis)(或途径)的胚后期作用存在疑问。有报道显示，Trk在神经系统的发育和功能中都起到重要作用(Patapoutian,A.et al Current Opinion in Neurobiology,2001,11,272-280)。

在过去的十年中，已经出版了许多科学报道，这些报道将Trk信号传导与癌症联系在一起。例如，尽管Trk在成人神经系统外低水平表达，但Trk表达在晚期前列腺癌中是增加的。正常的前列腺组织和雄性激素-依赖性前列腺组织都表达低水平Trk A和不可检测水平的Trk B和Trk C。然而，在晚期雄性激素-依赖性前列腺癌中，Trk受体的所有同工型以及它们的同源配体都是上调的。另有证据显示，对于它们的存活而言，这些晚期前列腺癌细胞变得依赖于Trk/神经营养蛋白轴。因此，Trk抑制剂可产生一类对雄性激素-依赖性前列腺癌特异性的细胞凋亡诱导剂(Weeraratna,A.T.et al The Prostate,2000,45,140-148)。

此外，最近的文献还证明，Trk的过表达、激活、扩增和/或突变与分泌性乳腺癌(Cancer Cell,2002,2,367-376)、结肠直肠癌(Bardelli et al Science,2003,300,949-949)和卵巢癌(Davidson,B.et al Clinical Cancer Research,2003,9,2248-2259)相关。

我们现在出人意料地发现，WO2006/082392中披露的吡唑衍生物用于治疗其中牵涉不适当产生Trk的其它疾病或医学病症。这样的疾病和医学病症可包括炎症性或变应性疾病，例如关节炎症(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)。骨关节炎是具体病症。

尽管WO2006/082392表明其公开的吡唑衍生物可包含在药用组合物中(例如，以适于口服或局部使用的形式)，以供通过吸入或吹入给药，或供肠胃外给药，但WO2006/082392并未公开包含其公开的吡唑衍生物的药物长效剂，更不必说包含5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈或其药用盐的药物长效剂。

发明内容

本发明提供药物长效剂，其包含

(i)作为药物(PA)的5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-甲腈或其药用盐，和

(ii)降解而产生酸性微环境的聚合物，其中所述PA在所述聚合物在降解时从所述聚合物中释放。