[发明专利]用于通过植入装置递送活性成分的组合物

说明书

发明领域

本说明书涉及用于在植入装置的植入位点递送活性成分的组合物。

背景技术

当动脉管腔经历变窄，例如由阻塞物所引发的变窄时，可以使用植入装置，例如支架。这种阻塞会导致减少的血流，并可能导致缺血现象。

支架是圆柱形的金属结构，该结构被引入进动脉管腔，并被制造为在阻塞的水平面上扩张，直到其直径等于血管的原始直径。以这种方式，无论是在急性期还是长期，血管变窄即狭窄(stenosis)将降低。

这些年来，支架作为血管的机械支撑的主要功能，与药理作用联合，以降低被称为再狭窄的现象的发生率，所述再狭窄由血管的部分或全部闭塞构成。

该现象基本上归因于血管壁中平滑肌细胞不想要的增殖，其可以被可归因于操作阶段(对血管壁的过度压力)和/或植入装置的因素所引发(降低的材料生物相容性，非最优的表面特性，过度的结构刚性，等等)。

植入装置的活性成分与限制再狭窄的目标的关联是已建立的技术。

典型的例子是所谓的药物洗脱支架(DESS)，即携带药用物质(如拮抗再狭窄的药剂)至支架植入位点的支架。

活性成分可以通过用作为它们的载体并且调节它们在相应植入位点的递送的化合物被负载到植入装置上。

虽然聚合物组分已被用作从例如冠状动脉支架递送活性成分的载体，但关于这些材料的安全性现在已经产生了一些关注的理由。

例如，应用到可植入装置的聚合物可以在原位保留很长的一段时间，故而以不期望的方式在植入位点干扰或改变愈合的过程。这种效应由于载体对药物的不完全递送而被加剧。

当使用可生物降解的聚合物时，此类不良反应也仍然存在。事实上，聚合物在活性成分扩散期之后一直存在，并且引起了与聚合物载体原位降解相关的细胞毒性或炎性效应的可能性(采用，例如，聚酯类聚合物的降解)。

非聚合物性质的组合物已被用于递送活性成分，例如欧洲专利申请EP-A-1 994 950中描述的多元醇的脂肪酸酯、糖或维生素的形式。

EP-A-1 994 950中所描述的组合物，已经显示出能够调控植入装置对活性成分的递送，以及避免与装置本身的聚合物载体的存在相关的长期不利生物效应。

然而，这些方案在对通过植入装置递送活性成分的最优调节和分子(特别是在植入装置制造过程中经历降解)制备的可应用性方面并不总是令人满意。事实上，从药理的角度来看极其有效的药物(例如，抗肿瘤或免疫抑制药物)的使用，需要活性成分的受控释放保持长时间以防止和/或降低血管再狭窄，并且在给药的早期阶段也需非常准确，控制药物可能的初始峰值以避免局部毒性作用。另一方面，一些药物缺乏稳定性而要求使用可行的最温和的制备条件(温度、机械应力、溶剂等等)，从而可以选择适合的组合物负载到植入装置上，例如支架上。

发明内容

因此，考虑到这些前提，需要更好、更有效的解决方案，其提供能克服现有技术缺点的、用于从植入装置递送一种或多种活性成分的组合物。

根据本发明，通过具体记载于所附权利要求中的技术方案实现了上述目标，所述权利要求构成本说明书的不可分割的一部分。

在一种实施方式中，用于在植入装置的植入位点递送至少一种活性成分的组合物包含至少一种活性成分以及与所述至少一种活性成分组合的至少第一赋形剂，其中所述至少第一赋形剂选自包含14至36之间的碳原子数的、具有直链或支链的饱和链脂肪酸。

本说明书的第二实施方式涉及用于在植入装置的植入位点递送至少一种活性成分的组合物，其包含至少一种活性成分，与所述至少一种活性成分组合的、至少第一赋形剂和不同于至少第一赋形剂的至少第二赋形剂，其中所述至少第一赋形剂和至少第二赋形剂选自包含14至36之间的碳原子数的、具有直链或支链的饱和链脂肪酸。

下文报道的结果表明，相对于根据已知技术的包含脂肪酸酯的组合物，本文所述的组合物允许在不存在所用药物降解情况下制备装置，并且以更好的递送控制来调节活性成分的递送，特别是在初始阶段。

附图的简要说明

现将参照所附附图仅以非限制性实施例的方式来详细描述本发明，其中：

—图1：装载于金属支架上的重量/重量比为45∶55的西罗莫司∶胆固醇丁酸酯组合物以及重量/重量比为45∶55的西罗莫司∶硬脂酸/棕榈酸的递送曲线。

—图2：装载于金属支架上的两种组合物的递送曲线，所述两种组合物为无定形西罗莫司∶硬脂酸/棕榈酸以及结晶西罗莫司∶硬脂酸/棕榈酸。