[发明专利]式(I)的pan-CDK抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体

权利要求书

1.制备式(I)的化合物的方法

其中

R⁴为C₁-C₆-烷基或C₃-C₇-环烷基环，

所述方法的特征在于以下步骤中的至少一个：

I.a).在N-甲基-吡咯烷酮(NMP)中于碳酸钾的存在下，将4-硝基苯硫酚烷基化以得到式(I-1)的硝基苯基-硫化物，

其中X为Br、Cl、I、O-SO₂-CH₃或O-SO₂-(4-甲基苯基)，

I.b).氧化性胺化式(I-1)的硝基苯基-硫化物以得到式(I-10)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-硫亚胺，

I.c).氧化式(I-10)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-硫亚胺以得到式(I-3)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺，随后去保护以得到式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺，

I.d).在(+)-二-O-对甲苯酰-D-酒石酸的帮助下外消旋切割式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺，

然后将式(I-11-R)的硝基苯基-砜亚胺的R对映体从盐中释放，并且再次插入三氟乙酸保护基团以形成式(I-3-R)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺的R对映体，

I.e).用铁掺杂的钯催化剂氢化式(I-3-R)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺，以得到式(I-4-R)的三氟乙酸基保护的苯胺基-砜亚胺，

I.f).(2R,3R)-3-(苄氧基)丁-2-醇(I-5-A)是在两步法中通过(4R,5R)-4,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧戊环(I-12-A)进行制备的，其中第一步用甲苯中的对甲苯磺酸吡啶鎓进行，然后在甲苯中进行二异丁基氢化铝还原，

I.g).在醚溶剂中用Li碱使(I-5-A)与2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶偶联，以得到4-{[(2R,3R)-3-(苄氧基)丁烷-2-基]氧基}-2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(I-7-A)，

I.h).通过苯磺酸催化的(I-7-A)与(I-4-R)的偶联来制备式(I-8-R-BSA)的双重保护的苯胺基-嘧啶的苯磺酸盐，

I.i).在甲醇中用活性炭上的钯和氢进行氢化，然后再在甲醇中用碳酸钾处理，由此切除式(I-8-R-BSA)的双重保护的苯胺基-嘧啶的苯磺酸盐中的保护基团，以得到式(I)的化合物。

2.权利要求1的方法，其中在步骤I.b)中，使用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲作为氧化剂，并使用三氟乙酰胺作为反应物。

3.权利要求1的方法，其中在步骤I.c)中，所述氧化是用过氧化单硫酸钾进行。

4.权利要求1的方法，其中在步骤I.d)中，式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺是在乙腈或丙腈中用(+)-二-O-对甲苯酰-D-酒石酸进行结晶。

5.权利要求1的方法，其中在步骤I.g)中，所用的Li碱为双三甲基硅基胺基锂，而所用的醚溶剂为四氢呋喃。

6.式(I-10)和(I-10-A)的中间体，

其中R⁴为C₁-C₆-烷基或C₃-C₇-环烷基环。

7.式(I-11-R)、(I-11-A)和(I-11-A-R)的中间体，

其中R⁴为C₁-C₆-烷基或C₃-C₇-环烷基环。

8.式(I-3-R)和(I-3-A-R)的中间体，

其中R⁴为C₁-C₆-烷基或C₃-C₇-环烷基环。