[发明专利]式(I)的pan-CDK抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体

说明书

本发明涉及一种制备式(I)的pan-CDK抑制剂的新方法和此制备方法中的中间体。

所述新方法涉及式(I)的化合物，特别是化合物(2R,3R)-3-{[2-{[4-(S-环丙基砜亚氨基)苯基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇((2R,3R)-3-{[2-{[4-(S-cyclopropylsulphonimidoyl)phenyl]amino}-5-(trifluoro methyl)pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol)(化合物A)，其通过细胞毒性机制发挥它们的抗肿瘤活性。

现在已发现一种式(I)的化合物的制备方法，其适合大规模制备并克服现有技术中这类物质的制备方法的缺点，

其中

R⁴为C₁-C₆-烷基或C₃-C₇-环烷基环。

这种制备方法特别适合化合物A。

化合物A

本申请基于以下定义：

C₁-C₆-烷基

在每种情况下，“C₁-C₆-烷基”理解为表示直链或支化的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基基团。

C₃-C₇-环烷基

“C₃-C₇-环烷基”环理解为表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。

式(I)的化合物，还特别是化合物A及它们的制备方法公开于WO2010/046035A1，此公开代表最接近的现有技术。

WO2010/046035A1的方法为10-阶段收敛方法，最长顺序的总收率为约7%。

WO2010/046035A1的方法包括以下步骤中的至少一个：

a)氧化式(I-1)的硝基苯基-硫化物以得到式(I-2)的硝基苯基-亚砜，

b₁)直接亚胺化(imination)式(I-2)的硝基苯基-亚砜以得到式(I-3)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺(nitrophenyl-sulphoximine)，

b₂)亚胺化式(I-2)的硝基苯基-亚砜以得到式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺，随后插入保护基团以得到式(I-3)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺，

c)还原式(I-3)的化合物以得到式(I-4)的化合物，

d)通过与式(I-5)的单-受保护的二醇反应来官能化2,4-二氯-5-碘嘧啶的4-位，以形成式(I-6)的受保护的羟基烷氧基嘧啶，

e)制备受保护的5-CF₃中间体(I-7)，

f)偶联式(I-7)和(I-4)的化合物以得到式(I-8)的双重保护的苯胺基嘧啶，

g)切掉保护基团(PG)以形成单保护的苯胺基嘧啶(I-9)，

h)切掉砜亚胺上的保护基团以形成式(I)的化合物。

在WO2010/046035A1中，

R¹为甲基、乙基、丙基或异丙基，并且

R²和R³互相独立地为氢、甲基或乙基，并且

R⁴为C₁-C₆-烷基或C₃-C₇-环烷基环。

通过制备色谱分离式I的非对映体。实验细节记载在WO2010/046035A1中。