[发明专利]升麻消旋体A和其相关化合物用于治疗炎症和调节免疫应答的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2010年7月30日提交的编号为61/369,428的美国临时申请的权益，所述临时申请以引用的方式全文——包括所有图、表和序列——纳入本文。

本申请的序列表被标记为“As-filed_ST25.txt”，该序列表创建于2011年7月26日，大小2 KB。全部内容均以引用的方式全文纳入本文。

背景技术

主要在白细胞（包含单核细胞和巨噬细胞）中表达的5-脂氧合酶（5-LOX）是促炎的白三烯脂质介导物生物合成中的限速酶。已发现白三烯涉及许多炎性疾病、变应原性反应、与细胞增殖有关的疾病、新血管发生和心血管疾病^2-9。白三烯的生物合成始于5-LOX将花生四烯酸转化为称为白三烯A₄（LTA₄）的环氧化物，白三烯A₄（LTA₄）随后被转化为其他白三烯如白三烯B₄（LTB₄）、白三烯C₄（LTC₄）、白三烯D₄（LTD₄）和白三烯E₄（LTE₄）⁴²。

白三烯是一组可主动募集嗜酸性粒细胞并刺激血浆外渗的局部作用激素，它们是强促炎介导物^20,43。LTB₄——一种不含半胱氨酸的二羟基白三烯——是巨噬细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的强化学引诱物⁴⁴。LTB₄引起白细胞的黏附和趋化运动并刺激嗜中性粒细胞的聚集、酶释放及超氧化物产生²。半胱氨酰白三烯（cysLT），例如LTC₄、LTD₄和LTE₄，可引起粘液分泌、细胞迁移、炎性细胞浸润、血管通透性增加、组织水肿、纤毛cliren损伤和支气管狭窄¹⁵。白三烯也可提高结肠黏膜中氯化物的分泌⁴⁵并在许多组织（包括结肠）中引起平滑肌收缩⁴⁶。

据很多文献记载，阻断白三烯的效应将有利于一系列疾病³³。最近发表的研究和病例报告已表明，抗白三烯剂可改善哮喘和非哮喘相关疾病通常伴有的症状，所述哮喘相关疾病包括运动诱发性哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、慢性荨麻疹、特应性皮炎、变应性真菌病、鼻息肉病和鼻旁窦疾病；所述非哮喘相关疾病包括偏头痛、呼吸道合胞病毒后细支气管炎、系统性肥大细胞增多症、囊性纤维化病、胰腺炎、外阴阴道念珠菌病、癌症、动脉粥样硬化、嗜酸性粒细胞性膀胱炎、中耳炎、包膜挛缩和嗜酸性胃肠道障碍^2-9,13-33。

抑制白三烯还可用于治疗疾病，包括伴有变态反应和炎症的呼吸系统、胃肠系统及皮肤系统的变应原性疾病⁴；肿瘤和癌症如泌尿系统肿瘤（如肾细胞癌、膀胱肿瘤、前列腺癌⁶和睾丸癌）³⁴、胰腺癌⁵；脂肪组织炎症；脑血管和心血管疾病如新血管发生、心肌梗死⁸、急性心肌梗死⁴⁷、中风⁸、动脉粥样硬化⁹、血栓形成、冠状动脉血管成形²⁰、主动脉动脉瘤²⁰、血管炎症²⁰、内膜增生²⁰、高血脂依赖主动脉动脉瘤⁸；囊肿性纤维化肺病²⁷；睡眠障碍性呼吸症²⁴；阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）²⁴、慢性炎性肠病⁴⁸；克罗恩病⁴⁹；变应性鼻炎³³；骨折¹⁶；关节炎；和慢性阻塞性肺病（COPD）^13-15。