[发明专利]用于药物递送系统中组分的短暂连接的可调的、可生物降解的接头分子以及利用其制备的药物递送系统

说明书

技术领域

本发明涉及一种特定种类的可生物降解接头，其确保构建单元（building block）和/或生物活性组分在药物递送系统（DDS）（例如基于聚合物微团（微胶粒，micelles）或水凝胶的DDS）内的短暂稳定结合。此外，本发明涉及包含所述接头的化合物，这样的化合物优选是前药。此外，本发明涉及所述接头的制备方法和所述接头在药物递送系统中的应用，尤其是所述可生物降解的接头。而且，本发明涉及包含能够释放活性成分的聚合物基质的受控释放系统以及制备这样的受控释放系统的方法，其中该活性成分通过所述接头共价连接于该聚合物基质的聚合物分子。

背景技术

生物活性化合物向患者的递送经常受限于溶解度差、快速清除、高毒性的发生或它们的组合。通过将活性化合物包封（夹带，捕获）于适合的药物递送系统中能够缓解这些问题。

DDS（如聚合物微团和水凝胶体系）被认为是药物或其他适合的生物活性化合物的靶向递送的有前途的候选物。例如，基于可生物降解的热敏感聚羟丙基甲基丙烯酰胺乳酸酯或聚羟乙基甲基丙烯酰胺乳酸酯的聚合物微团能够包封大量的疏水性治疗化合物。在例如WO-01/09198和WO-2005/087825中描述了这样的体系。尤其是，以WO-2005/087825为例详细描述了基于疏水改性的PEG-聚甲基丙烯酰胺嵌段共聚物微团。在这两篇国际申请公开文本中描述的聚合物表现出温度敏感性和可生物降解性的独特组合，其分别为由其制备的递送系统提供了容易的载药性能和受控释放性能。

目前在对于选择性靶向疾病位点的药物载体系统的研究中探讨了这些和各种其他的优选纳米级颗粒。这种靶向递送的目的在于改善治疗效力并同时减少包封化合物的毒性反应曲线（toxicity profile）。

不希望受限于特定理论，认为本发明的药物载体系统的类型在血流中形成长的循环系统并以受控方式释放其中存在的活性成分是必要的或至少是合乎需要的。也就是说，对于（在一次应用之后）使得活性成分的治疗水平在一段较长的时间内超过利用无活性成分时可达到水平的贮存系统（depot system）存在需要。这样的系统在释放可调时是重大优势，例如取决于活性成分的类型、释放速率和具体的（医学）适应症。

在疾病或病症与囊泡不规则有关或伴有囊泡不规则的情况下，长循环有可能会导致药物递送系统和活性成分从其释放占用的时间增加。鉴于此，应注意炎症和肿瘤生长期间的渗漏的血管和功能障碍的淋巴引流（lymphatic drainage）提供了例如在静脉内给药后用于进入纳米颗粒的通路。这种所谓的高通透和滞留（enhanced permeation and retention，EPR）效应使得累积的纳米载体能够在患病细胞附近释放药物。这种策略的关键方面在于纳米载体的长循环半衰期使得溢出的统计学概率增加。

所需的长循环特性能够例如通过纳米颗粒的致密亲水涂层以防止宿主免疫系统的清除来实现。在这方面，涂覆有聚乙二醇（PEG）涂层的脂质体被认为是黄金标准（golden standard），因为其能够显示出8-12小时的循环半衰期以及在患病区域内可达5%-10%的注射剂量累积。

显然，当包封的药物分子相关联地存在直至载体到达靶位点时，只能实现靶区域中的药物浓度增加。在对药物载体系统的所述研究中，发现所评估的该系统能够在长循环时间内得到改善并且通过活性成分共价结合于该递送系统而在例如肿瘤组织中累积。

尤其是，Rijcken等人在Biomaterials2007,28,5581-5593中的标题为“可水解的核交联热敏聚合物微团：合成、表征和体内研究（Hydrolysable core-crosslinked thermosensitive polymeric micelles:synthesis,characterisation and in vivo studies）”的文章中描述了已经证明了交联（例如微团核中的疏水改性的PEG-聚甲基丙烯酰胺嵌段共聚物的共价结合）实现了在小鼠静脉内给药后的长血液循环。另外，还发现空的交联微团在肿瘤组织中累积的程度比非交联微团要高6倍。

然而，这些交联微团核中药物化合物的非共价包封不能防止在注射后药物分子的立即迅速释放。在WO-2010/033022中，通过微团核中药物分子的共价包封得以证明，该药物能够真正地受益于延长的循环，由此使得肿瘤组织中的药物浓度升高。尤其是，在静脉内模型的情况下发现了升高25倍的药物浓度数据。

发明内容