[发明专利]制备用于合成他汀类或其可药用盐的关键中间体的方法

权利要求书

1.式(I)或(II)的杂环醛的制备方法

包括

a)为了制备醛(I)，

a-1)将杂环甲基衍生物(III-Me)

HET-CH₃

(III-Me)

进行自由基溴化反应，得到中间体(IV)

并随后进行亲核取代反应，得到式(V)化合物

并将式(IV)或(V)的化合物氧化成杂环醛(I)

或者

a-2)将式(III-al)化合物

经异构化转化为式(VII)化合物

并将式(VII)化合物氧化为杂环醛(I)

或者

b)为了制备醛(II)，

将上文所定义的式(III-al)化合物转化为式(VIII)化合物

并将式(VIII)化合物氧化为杂环醛(II)

其中杂环基团HET代表结构(a)的取代的嘧啶

或者

结构(b)的取代的喹啉

2.如权利要求1所述的制备醛(II)的方法，其中制备醛(I)，并随后转化为醛(II)

其根据以下选择(i)、(ii)、(iii)或(iv)中任一项所述：

(i)将醛(I)与二氧杂环戊烷基甲基亲核试剂反应转化为中间体(X)

将中间体(X)脱水，转化为中间体(XI)

并通过脱保护将中间体(XI)转化为醛(II)，

其中杂环的取代基HET如权利要求1所定义；

(ii)将醛(I)与二氧杂环戊烷基亚甲基三苯基膦烷进行Wittig型反应，得到中间体(XI)

并且

将中间体(XI)脱保护，得到醛(II)，

其中杂环取代基HET如权利要求1所定义；

(iii)将醛(I)与乙醛反应，

其中杂环取代基HET如权利要求1所定义；

(iv)与丙酮酸乙酯在丙酮酸脱羧酶的存在下反应，

其中杂环取代基HET如权利要求1所定义。

3.式(IIIa)的杂环的烷基衍生物的制备方法

其中R是直链或支链、饱和或不饱和的、任选取代的烷基基团，优选直链烷基，更加优选甲基或烯丙基基团，

该方法包括：

●将式(XIIIa)的二酮化合物转化为式(XIVa)的烷基化的二酮

其中R如上文所述，

●将式(XIVa)的烷基化的二酮与N-甲基胍或其盐反应得到式(XVa)的杂环化合物

其中R如上文所述，并且

●将式(XVa)的杂环化合物转化为式(IIIa)的磺酰化的烷基杂环

其中R如上文所述。

4.式(IIIb)的杂环的烷基衍生物的制备方法

其中R是直链或支链、饱和或不饱和的、任选取代的烷基基团，优选直链烷基，更加优选甲基或烯丙基基团，

该方法包括：

●提供式(XIIb)的环丙基酮化合物

其中R如上文所述，且

●将式(XIIb)化合物与2-氨基-4’-氟二苯甲酮反应，得到式(IIIb)的杂环的烷基化合物

其中R如上文所述。

5.如权利要求1或4所述的方法，其中权利要求1中的杂环化合物(III-Me)和权利要求4中的(IIIb)分别是式(III-Me-b)化合物

其通过以下方法制备

●制备环丙基丙酮(XII-Me-b)

●将式(XII-Me-b)化合物与2-氨基-4’-氟二苯甲酮反应，得到式(III-Me-b)的杂环的烷基化合物