[发明专利]制备用于合成他汀类或其可药用盐的关键中间体的方法

说明书

发明领域

本发明涉及合成用于制备作为3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂代表的瑞舒伐他汀和匹伐他汀或其各自的可药用盐的关键中间体的商业可行的方法。

发明背景

HMG-CoA还原酶抑制剂通常被称为“他汀类”。他汀类是用于降低具有罹患心血管疾病风险的患者血流中的低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的治疗有效的药物，其通过他汀类和HMG-CoA在分子水平的相似性从而能够代替酶中的HMG-CoA来起作用。通过抑制HMG-CoA还原酶，他汀类阻断了肝脏合成胆固醇的路径。已经发现了几种他汀类，并且已经建立用于其制备的合成途径。这些可以合成的他汀类是瑞舒伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。由于这些手性化合物的复杂分子结构，用于其制备的包含某些关键中间体的多步骤方案是常见的。

在合成瑞舒伐他汀及其可药用盐中，N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDBR)、N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDOH)；N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDME)；N-(4-(4-氟苯基)-5-(甲酰基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDCHO)和(E)-N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(3-氧代丙-1-烯-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDOPEN)是可能的中间体。瑞舒伐他汀钙，化学上描述为二[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，是作为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)的合成的降脂药物。瑞舒伐他汀钙用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常。

EP521471A1公开了瑞舒伐他汀及其制备方法，其中一种方法包括通过用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)作为还原试剂还原适合的酯衍生物来制备N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的步骤。

在合成匹伐他汀及其可药用盐中，3-(溴甲基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(PTVBR)、(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)甲醇(PTVOH)；2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲基喹啉(PTVME)；2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛(PTVCHO)和(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)丙烯醛(PTVOPEN)是可能的中间体。匹伐他汀钙，化学上描述为二[(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，是作为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)的合成的降脂药物。匹伐他汀钙用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常。

流程1

此外，WO2008/059519A2还描述了通过用DIBAL-H还原适合的酯(PMDCO2R)所获得的作为中间体的N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺来制备瑞舒伐他汀的方法。

国际专利申请WO2007/017117A1公开了经N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺作为中间体的瑞舒伐他汀的制备方法。该中间体是由N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺通过使用HBr作为亲核试剂来源进行的亲核取代反应制备。

制备2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-甲酸酯(PMDCO2R)的方法如PCT专利申请WO2001/004100，2001中所述：

流程2

制备氨基嘧啶化合物的方法如PCT专利申请WO2003/006439，2003中所述：

流程3

不使用PMDOH的PMDCHO的合成方法还公开了二酮DK的制备方法，如Eur.J.Org.Chem.2008，847-853所述：

流程4