[发明专利]用于防治恶丝虫侵袭的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及改进的用于防治动物对象中的恶丝虫病侵袭的抗寄生虫组合物。本发明还提供涉及这样的改进组合物的新型施用途径和新型组合。

背景技术

恶丝虫是一种寄生性线虫动物（特别是犬心丝虫(Dirofilaria immitis)和匐行恶丝虫(Dirofilaria repens))，其通过蚊虫叮咬在宿主之间传播。终宿主是狗，但它也可以感染猫、狼、山狗、狐狸和其他动物，如雪貂、海狮甚至牛和人。该寄生虫通常称为恶丝虫，因为它的生命周期的成体生殖期主要在它可以生活许多年的宿主的右心室中。恶丝虫感染可以导致宿主的严重疾病。当蚊虫叮咬受感染动物时，称为微丝蚴的幼恶丝虫进入该蚊虫系统。在两周内，该微丝蚴在蚊虫内发育成感染性幼虫；当蚊虫进食其下一血液大餐时，这些感染性幼虫可以被送到另一动物。在进入狗的循环系统后，所述幼虫发育并迁移至狗的心脏，在那里它们成熟并繁殖。恶丝虫幼体，称为“微丝蚴”在整个宿主的循环系统中移动，其中它们可以通过受感染宿主喂食的蚊虫摄取。当被摄取的微丝蚴在蚊虫中成熟为感染性幼虫时，恶丝虫生命周期完成。在狗中幼虫发育成成虫花约180天。

犬心丝虫呈现为白色丝状线虫，对于成体雄虫达到长达20cm(12-20cm)并且对于成体雌虫达到长达31cm(25-31cm)，其中平均直径为1mm。它们的特征在于相对平滑的外皮。恶丝虫主要发现于具有低寄生虫负担(<50条虫)的狗的肺动脉。在具有高寄生虫负担(>50条虫)的侵袭中，它们可以到达右心室、右心房和偶尔可以到达大静脉。初始反应包括小肺动脉肿胀和血液凝结。恶丝虫寄生虫在肺动脉和狗心脏右心室中的物理存在，以及所导致的组织破坏，引起呼吸和循环问题，其在压力或剧烈锻炼条件下可能是致命的。可能导致肺性高血压和右侧充血性心力衰竭。由于它使大量恶丝虫在很大程度堵塞血流，所以恶丝虫在引起临床病兆之前可以在心脏内存在2或3年。随着疾病进展，肺组织可能被破坏，导致恶化咳嗽，并且可能发生肝和肾损伤，因为至这些器官的血流减少。如果维持不治疗，则恶丝虫病可以导致死亡。在成体恶丝虫交配并生产未成熟恶丝虫之后，被未感染蚊虫叮咬的受感染狗将微丝蚴转到该蚊虫，再次开始所述周期。恶丝虫的生命周期大约6个月。已经证实恶丝虫寄生虫是人类的病灶肺、肝、眼和皮肤病变的病因(Hamilton,R.G.,et al.,Exper.ParasitoL,56:298-313(1983))。

虽然在过去的二十年已经可获得安全、高度有效且方便的预防剂，但是由于犬心丝虫和/或匐行恶丝虫所致的恶丝虫病在世界许多地方的狗和其他动物（猫，牛，人，豚鼠和雪貂）中继续引起严重疾病。此外，该寄生虫和载体蚊虫继续传播到它们之前还没有被报道的地区。这样的寄生虫的防治已被认为是人和动物健康计划的重要方面。尽管大量防治侵袭的备选方案在使用中，但是这些存在各种各样的问题，包括有限的活性谱，需要重复治疗（缺乏顺应性）以及在某些罕见情况下，寄生虫的抗药性。

目前对于治愈性治疗，仅两种砷衍生物可用于临床感染的狗，即硫乙胂胺(，由Abbott laboratories销售)，其是老的药物，具有严重的有害作用；和美拉索明二盐酸盐(melarsomine dihydrochloride)(，由Merial销售)，其是更近期的药物，具有较少的副作用。

对于化学预防，两种替代方案有可能预防狗的恶丝虫病：每日施用枸橼酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)或每月施用大环内酯（macrocyclic lactones）。

大量大环内酯已商业化，例如由Merial销售的名称为或的伊维菌素(ivermectin)，多拉克汀(doramectin)(，由Pfizer Animal Health销售)，莫昔克丁(moxidectin)和阿巴克丁(abamectin)(，由Merial销售)。

而且，一种皮下注射的莫昔克丁浸渍脂质微球的缓慢释放制剂，在超过六个月中提供单剂量持续保护，已由Fort Dodge 以名称Moxidectin、ProHeart或Guardian销售。然而，这种产品由于涉及安全性的问题而在2004年9月从美国市场主动撤出，并且目前再次由FDA以风险最小化和受限分布程序批准。

如美国专利No.4,199,569中描述的，伊维菌素由两种同系化合物22,23-二氢阿维菌素B la(H2B la，不低于80%)和22,23-二氢阿维菌素B1b(H2Blb，不高于20%)的混合物组成。本发明涉及上述混合物的用途。