[发明专利]聚丙基醚亚胺的糖树状聚体

说明书

本申请要求2010年8月24日提交的美国临时申请US61/344,571和2011年6月2日提交的英国申请号GB1109292.1的优先权，将这两篇文献的内容引入本文参考。

本说明书涉及包含聚丙基醚亚胺芯的糖树状聚体（glycodendrimer）、包含它们的药物制剂及其在治疗、特别是治疗促炎细胞因子例如白细胞介素-6和白细胞介素-8介导的病症中的应用。本说明书还涉及糖树状聚体的生产方法和聚丙基醚亚胺芯在制备所述糖树状聚体中的应用。

背景

在2009年，Park等人定义了通过TLR4-MD2识别LPS的结构基础(Park BS,Song DH,Kim HM,Choi BS,Lee H,Lee JO.The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2complex.Nature2009；458:1191–1195；Viriyakosol S,Tobias PS,Kitchens RL,Kirkland TN.MD2binds to bacterial lipopolysaccharide.J.Biological Chemistry2001；276(41):38,044-38,051)。

简言之，MD2具有配有带电荷的亲水性入口的疏水性袋。脂质A(由两个彼此通过酯键连接的磷酸化葡糖胺分子组成)结合这种袋的入口。其脂质链然后进入MD2的疏水性袋。TLR4-MD2-LPS复合物进行构象改变且TLR4二聚化。随后发生胞内信号传导。

近来强化了LPS的糖部分和LPS与MD2之间的静电相互作用的重要性(Meng J等人,MD2residues TYR42,ARG69,ASP122and LEU125provide species specificity for Lipid IVA.J Biol Chem.DOI:M110.134668；Meng J,Lien E,Golenbock DT.MD2mediated ionic interactions between Lipid A和TLR4are essential for receptor activation.J Biol Chem.2009；285:8695-8702)。

认为最相关的残基是Tyr102，然后是Lys91、Arg96、Arg106、Asn114和Ser118。已经将这些残基和/或其极为亲近性的残基鉴定为在MD2识别LPS中具有重要作用(Park BS,Song DH,Kim HM,Choi BS,Lee H,Lee JO.The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD2complex.Nature2009；458:1191–1195；Meng J等人,MD2residues TYR42,ARG69,ASP122和LEU125provide species specificity for Lipid IVA.J Biol Chem.DOI:M110.134668；Meng J,Lien E,Golenbock DT.MD2mediated ionic interactions between Lipid A&TLR4are essential for receptor activation.J Biol Chem.2009；285:8695-2)。

细菌感染和手术组织损伤引起基于TLR4免疫-调节的相同细胞表面受体-配体相互作用。这并不涉及单一受体-配体相互作用。而这些促炎细胞因子应答由细菌来源的脂多糖(LPS)和/或手术衍生的透明质酸片段与细胞表面TLR4受体之间的多价受体-配体相互作用介导(Atala A,Irvine DJ,Moses M,Shaunak S.Wound healing versus regeneration:Role of the tissue environment in regenerative medicine.MRS Bulletin August2010;35:597–606)。这些配体对这种受体的结合亲和力在受体-配体相互作用数量增加时呈指数地增加。因此，期望通过制成可以调节组织损伤途径的新生物材料使多价的概念适合于新的生物材料设计。