[发明专利]丙型肝炎病毒感染的新疗法

说明书

发明背景

本发明涉及与亲环素结合的非免疫抑制性环孢素(其是亲环素抑制剂)，特别地涉及这些亲环素抑制剂在治疗丙型肝炎病毒感染中的制药用途。

环孢素包括一类结构上独特的环状聚-N-甲基化十一肽，其通常具有药理(特别是免疫抑制或消炎)活性。最先被分离的环孢素是天然真菌代谢物环孢素A(Ciclosporin,Cyclosporine,CsA)。

已识别与亲环素强力结合，但是无免疫抑制性的环孢素。PCT/EP2004/009804、WO2005/021028、或WO2006/071619(这些以全文引用的方式并入本文中)公开了非免疫抑制性环孢素，其与亲环素结合且也已发现对丙型肝炎病毒(HCV)具有抑制效果。WO2006/038088(其以全文引用的方式并入本文中)描述使用阿拉泊韦(alisporivir)治疗HCV的方法及组合物。阿拉泊韦(Debio-025或DEB025或DEB)是亲环素(Cyp)抑制剂，且其作为抗HCV剂的作用模式是经由抑制HCV复制中直接涉及的宿主蛋白(特别是亲环素A)。

丙型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒(Flaviviridae)家族的独立肝病毒属(Hepacivirus)的包膜单链(+)RNA病毒。HCV引起急性及慢性肝脏疾病，其包括慢性肝炎、肝硬化、及肝细胞癌。全世界超过1.7亿人受HCV慢性感染，且因此处于发展为严重威胁生命的肝脏疾病的高风险中。

目前，HCV基因型2及3患者的标准疗法是由干扰素及利巴韦林(ribavirin)的组合组成。治疗持续时间及利巴韦林剂量取决于所治疗的基因型。经标准疗法治疗后，罹患HCV基因型2及3的患者的持续病毒响应(SVR)达到80至90%，但是标准疗法的副作用是显著的且包括肌痛、关节痛、头痛、发热、严重抑郁、白细胞减少及溶血性贫血。这些副作用是难以忍受的。

持续性HCV感染(其已被确定为非甲型、非乙型肝炎的主要原因)已被视为与诸如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌的肝脏疾病密切相关。这些肝脏疾病的发展是主要的公共健康问题。

因此，尽管存在现有疗法，但仍显著需要用于治疗HCV的方法及组合物、更安全及耐受性更强的疗法、更有效的疗法、以及在初始疗法无效时用于再治疗的可靠选择。

发明内容

惊人的是，我们已确定亲环素抑制剂(特别是阿拉泊韦)可有效替代治疗HCV的标准疗法。特别地，我们已发现当使用阿拉泊韦时可达成丙型肝炎病毒基因型2及3感染的有效治疗，避免目前标准疗法的副作用，且因此提高患者依从性。此外，阿拉泊韦可在治疗持续时间是标准疗法持续时间的一半的情况下提供丙型肝炎病毒基因型2及3感染的有效治疗。

因此，本发明提供使用阿拉泊韦的新颖抗HCV疗法，特别是治疗患者的丙型肝炎病毒基因型2及3感染的方法，其包括：在初始阶段期间，以约600mg的量每天对该患者施用阿拉泊韦两次；接着在第二阶段期间，以至少约600mg(优选是约600至约1000mg)的量每天施用阿拉泊韦一次。

本发明另外提供用于治疗或预防患者的丙型肝炎病毒基因型2及3感染或HCV诱发型疾病的阿拉泊韦。

此外，描述以下各项：

1.1一种预防或治疗患者(优选是未经治疗的患者)的丙型肝炎病毒基因型2及3感染或HCV诱发型疾病的方法，其包括：在初始阶段期间，以约600mg的量每天对该患者施用阿拉泊韦两次；接着在第二阶段期间，以至少约600mg(优选是约600至约1000mg)的量每天施用阿拉泊韦一次。

1.2一种抑制无响应者的HCV基因型2及3复制的方法，其包括：在初始阶段期间，以600mg的量每天施用阿拉泊韦两次；接着在第二阶段期间，以至少约600mg(优选是约600至约1000mg)的量每天施用阿拉泊韦一次。

1.3一种预防或延迟移植接受者的HCV基因型2及3感染的复发的方法，其包括：在初始阶段期间，以约600mg的量每天对该接受者施用阿拉泊韦两次；接着在第二阶段期间，以至少约600mg(优选是约600至约1000mg)的量每天施用阿拉泊韦一次。

1.4一种预防或治疗患者的丙型肝炎病毒基因型2及3感染或HCV诱发型疾病的方法，其包括：在初始阶段期间，以约600mg的量每天对该患者施用阿拉泊韦两次；接着在第二阶段期间，随干扰素及利巴韦林以至少约600mg(优选是约600至约1000mg)的量每天施用阿拉泊韦一次，并持续12周的治疗时间。