[发明专利]用于治疗脊髓损伤的制剂

说明书

技术领域

本发明提供了用于局部治疗脊髓损伤的药物，其包含作为活性成分的后面描述的式(1)化合物或其药物可接受的盐，其具有抑制信号素3A的活性。即，本发明涉及使用生物相容性聚合物作为载体的固体控释制剂，其适用于植入脊髓损伤部位的附近，并且其能在治疗脊髓损伤所需的长时间内有效地将用于抑制信号素3A的试剂递送至损伤部位。详细地，能在邻近损伤脊髓的硬膜下腔中植入本发明的制剂并在神经再生所需的约一个月时间内有效地递送活性成分至损伤的部位以发挥活性成分的功效。

背景技术

神经元是生物体内的非典型细胞，其不具有分裂能力。因此，已知一旦神经元被损伤，神经功能很长时间不能恢复。特别在中枢神经系统如大脑和脊髓中，已知其中损伤的神经纤维几乎不再生。它被认为是由在中枢神经系统中存在的用于抑制神经生长的物质引起的。实际上，已经发现一些神经再生抑制因子，例如Nogo和MAG。此外，已经发现硫酸软骨素蛋白聚糖具有相似作用。并且，信号素也是这类神经生长抑制因子之一。

信号素是内源性蛋白质，其被认为是能缩回神经生长锥并抑制轴突生长的因子。迄今为止，已经知道它的约20种分子种类。在它们之中，研究最多的是信号素3A(参见，非专利文献1和2)，已知其具有用于抑制轴突生长并缩回生长锥的体外有效活性。该蛋白质在10 pM的低浓度下并在短时间内能诱导培养的神经元中的生长锥缩回。作为用于抑制信号素3A作用的化合物(即，信号素抑制剂)，已知一类氧杂蒽酮化合物具有抑制信号素的作用并具有促进神经再生的作用(参见，专利文献1和2)。

专利文献1和2公开了由后面描述的式(1)化合物代表的氧杂蒽酮化合物，用于制备所述化合物的方法以及其用于抑制信号素的作用。然而，关于包含所述化合物的制剂，专利文献1仅描述了关于配制技术的一般说明，并且专利文献2仅在实施例4至7中公开了包含所述化合物的滴眼剂和眼用软膏剂，但既没有公开也没有建议用于治疗脊髓损伤的包含后面描述的式(1)化合物的任何实用制剂。

在为中枢神经系统的变性疾病的脊髓损伤中，由于脊髓中的中枢神经纤维被损伤，因此在多数情况下神经功能障碍不能被彻底恢复。由于发现上述神经生长抑制因子，因此进行了许多通过抑制这些因子的作用治疗脊髓损伤的研究。Kaneko等人发现在脊髓被损伤后在神经组织中出现了许多信号素3A，然后假定信号素3A抑制脊髓神经的再生。然后，它们制备了大鼠脊髓损伤模型，以持续方式向其鞘内给予上述信号素抑制剂，并监测运动功能的变化。结果，大鼠脊髓中的神经纤维使信号素抑制剂再伸长，由此运动功能也被恢复。该实验结果表明信号素抑制剂能为用于治疗脊髓损伤的有用试剂(例如，非专利文献3)。

认为神经生长的抑制因子在脊髓损伤中长时间连续起作用。因此，为了使用药物抑制这些因子的作用和促进神经纤维的伸长，必须连续长时间给予药物。并且，物质从血液运输至脊髓以及大脑受血脑屏障高度调节。因此，为了使药物化合物的作用在脊髓中足够有效，通常进行鞘内给药。

迄今为止，为了持续将信号素抑制剂给予脊髓腔，必须通过注射至脊髓腔重复给药，或者将导管的顶端放置在脊髓腔内然后通过导管持续给予信号素抑制剂的水溶液。然而，这些给药方法可能导致感染或损伤神经纤维，因此认为给予这种治疗的患者具有严重的身体负担。

作为解决问题的新方法，期望配制信号素抑制剂成为局部治疗用的缓释制剂的新技术减少给药频率、在靶标部位中保持必需的浓度以发挥药物作用并减少副作用。

对于可植入缓释制剂，已经积极研究/开发其中将聚合物材料用作药物用载体的技术，并且已经报道一些使用亲水聚合物胶原蛋白作为载体的蛋白质药物的缓释的试验(例如，非专利文献4)。胶原蛋白是适用于水溶性聚合物如蛋白质的缓释的生物相容性载体，但蛋白质的可释放期仅为约一周。对于低分子水溶性药物，其可释放期更短，因此胶原蛋白不适用于低分子药物的长时间缓释。

为了实现长时间缓释性质，亲水聚合物如胶原蛋白和多糖不适合作为载体，但疏水性聚合物是有用的。具有良好生物相容性的典型的疏水性聚合物包括硅酮。

Norplant^TM是其中作为活性成分的粉状左炔诺孕酮被包封在圆柱形硅酮容器中的胶囊制剂，其特征在于持续体内释放左炔诺孕酮长达5年。并且，作为基质制剂的实例，Compudose^TM具有其中作为活性成分的雌二醇被分散在硅酮中的形式(例如，专利文献3)。