[发明专利]用于控制水溶性药物释放的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含硅酮作为载体的肠胃外缓释制剂，其特征在于良好地控制水溶性药物在体内的释放。

背景技术

缓释技术通过控制药物离开药物制剂的释放，可以使有效成分的供给类似于连续给药，因此期待该技术降低给药频率，而且由于可避免在一次给药中的高剂量，也可减轻副作用。

特别地，对于要通过注射来给药的药物，已经进行了很多关于可植入缓释制剂的研究，其含聚合物材料作为载体。其中，硅酮，其是在体内不可降解的合成聚合物，由于其是生物相容的并且作为植入体内的医用材料有良好的跟踪记录，一直以来被用来作为缓释制剂中的载体。

作为含硅酮作为载体的这种缓释制剂的实例，Norplant^TM是可植入制剂，其中将粉末状的左炔诺孕酮作为有效成分包封入圆柱形的硅酮容器中，其特征在于在体内持续释放左炔诺孕酮5年。并且，作为基质制剂的实例，Compudose^TM 是将雌二醇作为有效成分分散于硅酮中的形式（例如专利文献1）。

在Norplant和Compudose中的活性成分均是亲脂性药物，其可溶解/分散于疏水性聚合物硅酮中。因此，制剂表面的药物会扩散到周围组织，并且，由于制剂表面的亲脂性药物浓度降低，导致制剂内部包含的较高浓度的药物通过扩散转移到较低浓度的制剂表面。因此缓释成为可能。

另一方面，与亲脂性药物相反，水溶性药物几乎不溶于疏水性聚合物载体并且不能自动地扩散/释放。因此，为了从疏水性聚合物载体中释放水溶性药物，需要使用与亲脂性药物完全不同的释放机制。

用于从疏水性聚合物载体中释放水溶性药物的一般方法之一是从储库型（reservoir-type） 制剂的孔中释放药物。此外，有另外一种释放机制，其中药物分散在载体中，首先紧密靠近制剂表面的药物颗粒被周围组织的水洗脱出，然后其他接近溶解颗粒的药物颗粒被洗脱到表面，即，该现象相继重复以形成连续的水通道系统，并且药物分散于该通道同时释放药物。此时，制剂内部产生的渗透压的差异也可导致制剂内部破裂，以促进形成通道并可进一步通过溶胀的挤出效果增加释放。因此，为了持续释放，需要载体中的每个颗粒位于彼此接近或在制剂内部产生渗透压的差异。因此，该机制特征在于包含一定量以上的水溶性药物或水溶性添加剂。作为这样的实例，专利文献2公开了通过添加白蛋白来控制药物从硅酮载体中释放的方法。

然而，这种水溶性药物的释放系统很难控制释放，即，一般来说，其初始释放速度太快并且认为药物会急剧释放，然后如同一级释放曲线，药物的释放量随时间下降。因此，这种释放系统难以控制长时间持续且稳定的释放。

初始释放速度快有时对病人来说是有效的，但通常有一些问题，例如，由于这种初始药物浓度的快速升高可导致产生副作用，或药物的释放随时间降低造成使用困难。特别地，初始释放速度会随着表面积越大而趋向于变快，因此，对于小型制剂，其单位重量的表面积变大，难以控制释放同时抑制突释。因此，对于这种释放系统，难以根据目的尝试使制剂小型化或降低制剂的厚度。

专利文献3公开了如下技术：水溶性药物以不变的速度从疏水性聚合物载体中缓释，即，柱状制剂，其中仅有含有水溶性药物的层的周围被外层包覆，其可防水并控制内层的溶胀。但是，该技术具有不能使制剂小型化或配制薄膜产品的缺点。此外，其药物释放表面仅为未被外层包覆的横截面的表面，因此药物以高浓度停留在横截面表面周围。因此，该技术不适合均匀地将药物输送至所需区域。

专利文献4公开了能缓释药物的敷料（dressing），其中使用亲水性成分作为控制药物从硅酮载体中释放的成分。释放药物的机制为首先亲水性成分变为高渗透压的状态，进而制剂膨胀，然后硅酮聚合物收缩以释放药物。但是，该技术基本上是不实用的，因为当制剂用于体内时制剂会在周围存在水的环境中膨胀，然后制剂的体积会急剧上升，会压迫周围组织。而且，该制剂的释放速度快，因此预期该释放仅为几小时-几天，即，不适合长期缓释。此外，专利文献4教导优选亲水性成分为液体，最优选的亲水性成分为丙三醇，并列举一些液体成分，如液体聚乙二醇，但这些成分抑制硅酮的成型/固化，因此不适合在下述固体硅酮制剂中包含该成分。

如上所述，有一些关于控制水溶性药物从硅酮载体中释放的试验，但至今还没有任何实用的制剂能实现下述内容：可良好地控释长期释放同时具有小突释，具有简单的结构，能容易地制备，能根据施用位置而改变为各种制剂，如棒状和膜状，并且能适当地小型化。

此外，专利文献5公开了用于亲脂性药物的缓释制剂，其中水溶性物质分散于水不可透过的生物相容性的材料如硅酮中。