[发明专利]药物组合无效
申请号: | 201180048544.X | 申请日: | 2011-10-03 |
公开(公告)号: | CN103153305A | 公开(公告)日: | 2013-06-12 |
发明(设计)人: | Y·陈;X·黄;L·墨菲;B·尼费勒 | 申请(专利权)人: | 诺华有限公司 |
主分类号: | A61K31/4188 | 分类号: | A61K31/4188;A61K31/4745;A61P35/00 |
代理公司: | 上海专利商标事务所有限公司 31100 | 代理人: | 沈端 |
地址: | 瑞士*** | 国省代码: | 瑞士;CH |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 药物 组合 | ||
1.一种药物组合,其包含:a)式(I)化合物
其中R1是萘基或苯基,其中该苯基经1个或2个独立地选自下组的取代基取代:卤素;未经取代或经卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基;环烷基;经1个或2个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基及低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基;未经取代或经1个或2个独立地选自低级烷基及低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基;2-氧代(oxo)-吡咯烷基;低级烷氧基低级烷基;咪唑基;吡唑基;及三唑基;
R2是O或S;
R3是低级烷基;
R4是未经取代或经卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未经取代或经低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基;未经取代或经低级烷氧基取代的嘧啶基;未经取代或经卤素取代的喹啉基;喹喔啉基;或经烷氧基取代的苯基;
R5是氢或卤素;
n是0或1;
R6是氧化基(oxido);
附带条件为若n=1,则具有基团R6的N原子具有正电荷;
R7是氢或氨基;
或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物,及
b)至少一种变构(allosteric)mTOR抑制剂化合物,及任选至少一种药学上可接受的载体,其用于治疗增殖性疾病,其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM之间或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg之间或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。
2.如权利要求1的药物组合,其中该式(I)化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)及其单甲苯磺酸盐。
3.如权利要求1的药物组合,其中该式(I)化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物B)。
4.如权利要求1至3中任一项的药物组合,其中该变构mTOR抑制剂化合物选自RAD雷帕霉素(西罗莫司)及其衍生物/类似物,例如依维莫司(或RAD001);CCI-779及地弗罗莫司(AP-23573/MK-8669)。
5.如权利要求4的药物组合,其中该变构mTOR抑制剂化合物是依维莫司(RAD001),其是以每日剂量介于约0.001nM至约17.8nM之间或约8.5×10-12摩尔/kg至约1.5×10-7摩尔/kg之间、或约0.00056mg/个体至约10mg/个体之间的量给予有需要的个体。
6.如权利要求1的药物组合,其中该增殖性疾病是mTOR激酶依赖性增殖性疾病。
7.如权利要求1的药物组合,其中该增殖性疾病是良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、子宫内膜癌、非霍奇金氏B细胞淋巴瘤、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤,或胃肠胃癌,尤其结肠癌或结直肠腺瘤,或头颈部肿瘤,表皮增殖过度、牛皮癣、前列腺肥大、神经内分泌肿瘤、赘瘤、上皮特性赘瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。
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