[发明专利]药物组合

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合(产品)，其包含用于同时、单独或相继使用的(a)催化磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)抑制剂化合物，其为式(I)的咪唑并喹啉衍生物，及(b)至少一种异位(allosteric)mTOR抑制剂化合物、及任选至少一种药学上可接受的载体；及此组合在增殖性疾病、更特定而言mTOR激酶依赖性增殖性疾病治疗中的用途；包含此组合的药物组合物；此组合用于制备用于治疗增殖性疾病、更特定而言mTOR激酶依赖性增殖性疾病的药剂的用途；治疗有需要的个体、尤其人类的方法；及包含此组合作为同时、单独或相继使用的组合制剂的商业包装或产品。

背景技术

在哺乳动物细胞中，雷帕霉素靶(mTOR)激酶以多蛋白复合体(描述为mTORC1复合体或mTORC2复合体)形式存在，其感知营养物及能量的利用率并整合来自生长因子及胁迫信号传导的输入。mTORC1复合体对异位mTOR抑制剂化合物(例如雷帕霉素)敏感；其由mTOR、GβL及mTOR的调控相关蛋白(raptor)组成；并结合至肽基脯氨酰异构酶FKBP12蛋白(FK506-结合蛋白1A，12kDa)。相反，mTORC2复合体由mTOR、GβL及mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣蛋白(rictor)组成且在活体外不结合至FKBP12蛋白。

已证实mTORC1复合体参与蛋白翻译控制，其作为生长因子及营养物敏感装置作业用于生长及增殖调控。mTORC1经由两个关键下游基质调控蛋白翻译：S6激酶，其依次磷酸化核糖体蛋白S6；及真核翻译起始因子4E结合蛋白1(4EBP1)，其在调节eIF4E调控的帽依赖型翻译(cap-dependent translation)中发挥重要作用。mTORC1复合体调控细胞生长对细胞的能量及营养物内稳态，且mTORC1复合体在多种人类癌症中普遍失调。mTORC2的功能涉及经由使Akt磷酸化来调控细胞存活(Sarbassov等人，Science，2005，307:1098-1101)及调节肌动蛋白细胞骨架动力学(Jacinto等人，Nat.Cell.Biol.，2004，6:1122-1128)。

mTORC1复合体对异位mTOR抑制剂化合物(例如雷帕霉素及其衍生物)敏感大部分由于异位mTOR抑制剂化合物的作用模式，该作用模式涉及与FKBP12形成细胞内复合体并结合至mTOR的FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)结构域(Choi等人，Science，1996，273:239-242)。此导致mTORC1的构象变化，据信该构象变化可改变并弱化与其支架蛋白raptor的相互作用，进而阻碍诸如S6K1等基质接近mTOR及磷酸化(Hara等人，Cell，2002，110(2):177-89；Kim等人，Cell，2002，110(2):163-75；Oshiro等人，Genes Cells，2004，9(4):359-66)。雷帕霉素及诸如RAD001或CCI-779等雷帕霉素类似物(rapalogue)因可抑制与良性及恶性增殖病症二者相关的mTOR超活化已获得临床相关性(Dancey，Nature Reviews Clinical Oncology，2010，7:209-219；Hidalgo及Rowinsky，Oncogene，2000，19:6680-6686)。

依维莫司(Everolimus)()是经FDA批准用于治疗晚期肾癌的药物且在肿瘤学中的一些其他III期临床试验中仍处于研究中。先前临床研究已证实依维莫司能够同时在活体外及活体内抑制多种肿瘤细胞系的增殖，此大概藉由抑制雷帕霉素敏感mTORC1功能所致。作为雷帕霉素的衍生物，依维莫司可高效抑制mTORC1功能的一部分，即S6激酶S6K及下游S6K基质S6的异位mTOR抑制剂化合物。然而，依维莫司及其他雷帕霉素类似物对4EBP1(T37/46)中的主要磷酸化事件几乎没有或没有抑制作用，Hsieh等人，Cancer Cell，17(3):249-261(2010)最近已证明其在肿瘤发生及维持中是关键驱动。且诸如依维莫司及其他雷帕霉素类似物等异位mTOR抑制剂化合物对mTORC2路径或其产生的Akt信号传导活化几乎没有或没有抑制作用。