[发明专利]新型吡啶基苯并噁嗪衍生物、包含其的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及新型的作为香草素受体-1拮抗剂而不发生体温过高的吡啶基苯并噁嗪衍生物、包含其作为活性成分的药物组合物及其用途。

背景技术

香草素(vanilloid)受体，针对辣椒素(capsaicin)(反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)的受体，已于1997年由Caterina等人克隆，并且被称为香草素受体亚型1(本文中以下称为“TRPV1”)(Caterina等人，Nature，389，816(1997))。TRPV1位于小的无髓鞘神经纤维(C-纤维)以及大的有髓鞘神经纤维(A-纤维)中，TRPV1为离子通道，其通过当对外部或内部刺激物的应答激活时将诸如钙或钠离子的阳离子的强劲流入(strong influx)引入神经末梢，从而在敏化疼痛刺激物中起重要作用。有报道称能够激活TRPV1的外部刺激物包括热和酸以及香草素化合物(Tominaga等人，Neuron，21，531(1998))。另一方面，对于TRPV1的内部刺激物为诸如12-氢过氧二十碳四烯酸(12-hydroperoxyeicosa tetraenoic acid，12-HPETE)的白三烯代谢产物(Hwang等人，PNAS，97，3655(2000))以及诸如大麻素的花生四烯酸衍生物(Premkumar等人，Nature，408，985(2000))。

基于这些生理活性，作为整体控制器的TRPV1已经吸引了相当的关注，其在将各种外部刺激物转运至神经细胞中发挥关键作用。根据报道，TRPV1基因剔除的小鼠如正常小鼠一样对一般刺激物应答，但对热或热痛觉过敏表现出显著降低的应答(Caterina等人，Science，288，306(2000))。

TRPV1主要在初级感觉神经元表达(Caterina等人，Nature，389，816(1997))，其负责控制皮肤、骨以及诸如膀胱、胃肠道和肺等的内脏的功能。另外，TRPV1也在中枢神经系统、肾脏、胃和T细胞上的其它神经元中(Nozawa等人，Neuroscience Letter，2001，309，33；Yiangou等，Lancet(North America Edition)，357，1338(2001)；Birder等，PNAS，98，13396(2001))以及整个机体中分布，并在细胞分裂和细胞信号控制中发挥重要作用。

另外，与TRPV1活性的控制机理相关联的有急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经元损伤、糖尿病性神经病、神经障碍、神经性皮肤炎、中风、膀胱过敏症、肠道易激综合症、诸如哮喘的呼吸障碍、慢性阻塞性肺疾病、对皮肤、眼和粘膜的刺激、搔痒、发热、反流性食道炎、胃十二指肠溃疡、炎性肠道疾病和急迫性尿失禁(Korean Laid-Open Publication No.2004-0034804)、肥胖(Pharmacol.Rev.，38，179(1986))以及青光眼(WO07/090134)。

由于化合物能够调节TRPV1活性，因而诸如辣椒素衍生物(DA-5018)和树酯毒素的激动剂用作减痛药物或者处于临床研究中(Szallasi，J.Med chem.，47，2717(2004))，同时包括辣椒平和碘代树脂毒素(iodoresiniferatoxin)的各种TRPV1拮抗剂处于临床前研究中(WO02/008221、WO03/062209、WO04/055003、WO04/055004、WO04/002983、WO02/016317、WO04/035549、WO04/014871、WO03/099284、WO03/022809、WO02/090326、WO02/072536、WO03/068749、WO04/033435、WO02/076946、WO03/055484、WO03/014064、WO03/080578、WO03/097586、WO03/070247、WO03/029199、WO05/002551、WO05/007648、WO05/016890、WO05/047279、WO06/006740、WO06/006741、WO06/063178、WO06/124753、WO06/063178、WO07/067619、WO07/067757、WO07/073303、WO08/006481、WO08/007211和WO08/018827)。

发明内容

技术问题

因此，本发明的目的为提供新型吡啶基苯并噁嗪衍生物，其对香草素受体-1(TRPV1)表现抑制活性，并对体温调节没有副作用。